Co-stymulacja CD27 zwiększa obfitość regulatorowych komórek T i zmniejsza miażdżycę u myszy hiperlipidemicznych

Różne adaptacyjne komórki odpornościowe, w tym limfocyty T, odgrywają kluczową rolę w modulowaniu aterogenezy, progresji płytek i dysfunkcji naczyń.

Podczas indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej komórki T muszą rozpoznawać swój pokrewny antygen poprzez swoisty receptor antygenu komórek T (TCR) i otrzymywać odpowiednią ko-stymulację ich aktywacji, proliferacji, przeżycia i różnicowania efektorowego.3 Ostatnie badania wykazały, że ablacja CD28 lub jego ligandów CD80 lub CD86 łagodzi aterogenezę i promuje stabilne blaszki.4 Oś kostymulująca CD40 / CD154 (CD40L) wywiera wiele różnych efektów i bierze udział w pomaganiu komórkom B w zmianie izotypu przeciwciała i aktywacji komórek, w tym uwalnianie cytokiny. 5 Niedobór CD40 lub CD154 prowadzi do znacznego zmniejszenia obciążenia blaszkami miażdżycowymi.6,7

Ko-stymulujący receptor CD27 i jego ligand CD70 należą do receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) i rodziny ligandów. Obie odgrywają decydującą rolę w ustalaniu odpowiedzi limfocytów T i pamięci. 8-10 CD27 ulega ekspresji na naiwnych komórkach T w stanie ustalonym, podczas gdy występuje również w komórkach naturalnych zabójców (NK), aktywowanych komórkach B i krwiotwórczych komórkach macierzystych u myszy. CD70 ulega przejściowej ekspresji na aktywowanych komórkach T, komórkach B i komórkach dendrytycznych (DC), odzwierciedlając w ten sposób ostatnią stymulację antygenową. Jednakże, rouleukowe komórki nabłonka grasicy (mTEC) i oporne na promieniowanie komórki prezentujące antygen (APC) w blaście właściwej eksprymują CD70 w sposób konstytutywny.11,12 Wyłączny wzór ekspresji CD27 i CD70 sugeruje ważną rolę tych cząsteczek podczas inicjacji T. odpowiedź komórkowa nie tylko w miejscu pierwotnym, ale także w tkance nie-limfatycznej.

Rozwój grasicy konwencjonalnych limfocytów T CD4 + i CD8 + wydaje się niezależny od CD27 w warunkach stanu ustalonego.8 Niemniej, ostatnie badania wskazują, że interakcje między CD27 na rozwijające się komórki T i CD70 na mTEC i DC w rdzeniu zarodników zmniejsza apoptozę i promuje rozwój naturalnych (n) komórek T regulatorowych (Treg) .12

Po ostrej aktywacji immunologicznej, takiej jak infekcja, ko-stymulacja CD27 / CD70 stymuluje klonalną ekspansję komórek T specyficznych względem antygenu i jest wymagana do ustalenia pamięci komórek T, między innymi przez promowanie przeżycia aktywowanych komórek T.13-17.

Co więcej, ko-stymulacja CD27 / CD70 ułatwia przeżycie efektorowych komórek T w tkankach nie-limfatycznych poprzez stymulowanie ich autokrynnej produkcji interleukiny (IL) -2.

Różne podgrupy komórek T CD4 + odgrywają decydującą rolę w progresji miażdżycy. Rzeczywiście, komórki Th1 i ich kluczowe cytokiny, w tym interferon gamma (IFNγ), wywołują zapalenie i miażdżycę tętnic, podczas gdy rola komórek Th17 i ich charakterystycznej cytokiny IL-17 pozostaje kontrowersyjna.18,19 CD4 + Treby tłumią odpowiedź efektorowych komórek T, kontrolując w ten sposób działanie prozapalne. i chroniąc przed miażdżycą. Warto zauważyć, że pacjenci cierpiący na ostre zespoły wieńcowe mają zmniejszoną liczbę i hamują aktywność krążących Treg w porównaniu z kontrolnymi.20-23 U myszy hiperlipidemicznych przenoszenie Tregs4 lub indukcja odpowiedzi Treg24 łagodziło miażdżycę tętnic, podczas gdy wyczerpywanie Treg pogorszyło się. choroba.25

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę komórek T w miażdżycy tętnic i wszechstronny wkład sygnalizacji CD27 w modulowaniu funkcji konwencjonalnych i regulatorowych komórek T, zbadaliśmy wpływ niedoboru CD27 na wczesne i zaawansowane stadia miażdżycy w dwóch różnych mysich modelach miażdżycy.

Metody

Cd27 + / + Apoe – / – i Cd27 – / – Apoe – / – Mioty z miotu karmiono normalną karmą dla dzieci przez 18 lub 28 tygodni. W osobnym zestawie eksperymentów, myszy Apoe – / – napromieniowane nasennie rekonstytuowano z użyciem szpiku kostnego Cd27 + / + Apoe – / – lub Cd27 – / – Apoe – / – i karmiono dietą bogatą w cholesterol przez 7 tygodni, aż do ich poświęcenia. . Następnie analizowano zmiany miażdżycowe i przeprowadzono analizę ekspresji genów oraz cytometrię przepływową tętnic, krwi i tkanek limfoidalnych. Limfocyty T CD4 + i Treg zostały wyizolowane ze śledziony i użyte odpowiednio do testów transmigracyjnych i testów supresji. Szczegółowe metody są dostępne w Uzupełniających danych online.

Wyniki

CD27 ulega kolokalizacji z limfocytami T i współpracownikami z uszkodzonymi ludzkimi zmianami miażdżycowymi

Ludzkie blaszki miażdżycowe tętnic szyjnych, sklasyfikowane histologicznie jako zerwane, wykazują wyższą ekspresję CD27 w porównaniu ze stabilnymi blaszkami miażdżycowymi tętnic szyjnych (Figura 1A). CD27 jest prawie wyłącznie eksprymowany na komórkach T CD3 + w ludzkich zmianach miażdżycowych (Figura 1B). Podobne wyniki uzyskano w zmianach miażdżycowych u myszy z hiperlipidemią Apoe – / – zawierających komórki w kształcie limfocytów pozytywne dla CD27. Większość komórek CD27 + była pozytywna dla CD4, CD8, Foxp3, podczas gdy makrofagi (Mac3 +) i komórki mięśni gładkich [SMC; alfa aktyny mięśni gładkich (ASMA) +] nie eksprymuje CD27 (rysunek 1C, patrz materiał uzupełniający online, rysunek S1A-C). Cytometria przepływowa aorty (ryc. 1D-I) i suspensia śledziona
[patrz też: dyżury aptek malbork, kopia odmiana, pci medycyna ]

Zmienność cholesterolu i ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu

W ostatnich latach wzrastało zainteresowanie zmiennością osobniczą różnych środków fizjologicznych. Np. Mniejsza zmienność rytmu serca i większa zmienność ciśnienia krwi (BP) były konsekwentnie powiązane z niepożądanymi skutkami, takimi jak zdarzenia naczyniowe, upośledzenie funkcji poznawczych i śmiertelność1-5. Niedawno zaobserwowano dużą zmienność poziomu cholesterolu podczas wizyty u lekarza. sugerował, że jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) .6-8 Analiza post-hoc z próby Treating to New Target (TNT) oceniała pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) i wykazała, że ​​wizyta w odwiedzają zmienność lipoprotein o niskim stężeniu cholesterolu (LDL-C) niezależnie przewidują jakiekolwiek zdarzenie wieńcowe, jakikolwiek incydent sercowo-naczyniowy, zgon, zawał mięśnia sercowego (MI) i udar.6 Inne badanie oceniało rolę wizyty w celu wizyty LDL-C i wysokiej – zmienność cholesterolu lipoproteinowego (HDL-C) i wykazano, że oba wskaźniki były związane ze zwiększonym występowaniem 5-letniej MACE u pacjentów z uniesieniem odcinka ST MI.7. Większa zmienność wewnątrzosobnicza w LDL-C wiąże się również z mniejszą wydajnością poznawczą i niższym mózgowym przepływem krwi.8 Chociaż korzyści z obniżenia stężenia lipidów są dobrze ugruntowane i zaakceptowane jako kluczowa miara zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym, 9,10 nadal pozostaje szczątkowe ryzyko niekorzystnych wyników.11 Te badania podniosły ważne pytanie, czy zmienność poziomów cholesterolu może być dodatkowym czynnikiem ryzyka. Jednak żadne z badań nie oceniło roli zmienności cholesterolu jako wyznacznika zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych oraz umieralności wśród ogólnej populacji. Poprzednie badania ograniczały się do populacji specyficznych lub wysokiego ryzyka o stosunkowo niewielkiej liczebności próby lub oceniano tylko wybrane wyniki.6-8 Dlatego przeprowadziliśmy duże badania populacyjne obejmujące ponad 3 650 000 Koreańczyków, którzy mieli co najmniej trzy cholesterol całkowity. (TC) pomiary do zbadania prognostycznego znaczenia zwiększonej zmienności TC na śmiertelność całkowitą, zawał serca i udar podczas medianowej obserwacji 8,3 lat.

Metody

Źródło danych i populacja badawcza

Narodowy system ubezpieczeń zdrowotnych (NHIS) zawiera kompletny zestaw informacji na temat zdrowia dotyczących 50 milionów Koreańczyków, który obejmuje bazę danych kwalifikowalności (np. Wiek, płeć, zmienne społeczno-ekonomiczne, rodzaj kwalifikowalności i poziom dochodów), bazę danych leczenia na rachunkach za usługi medyczne, których domagają się dostawcy usług medycznych za swoje medyczne wydatki), bazę danych badań zdrowotnych (wyniki ogólnych badań lekarskich i kwestionariuszy dotyczących stylu życia i zachowań) oraz bazę danych instytucji opieki medycznej (rodzaje instytucji opieki medycznej, lokalizacja , sprzęt i liczba lekarzy) .12-14 National Health Insurance Corporation (NHIC) to jedyny ubezpieczyciel, zarządzany przez rząd koreański, do którego subskrybuje około 97% populacji koreańskiej. Osoby uczestniczące w NHIC powinny poddawać się standaryzowanemu badaniu lekarskiemu co najmniej co 2 lata. Spośród 7 866 662 badanych (wiek ≥ 20 lat) poddanych badaniom lekarskim w roku 2007 (rok indeksowy), 4 169 901 osób poddano trzem lub więcej badaniom zdrowotnym od 1 stycznia 2002 do 31 grudnia 2007. Wykluczyliśmy 390 595 osób z brakującymi danymi co najmniej jedna zmienna. Aby uniknąć zakłóceń spowodowanych wcześniej istniejącymi chorobami i zminimalizować możliwe skutki odwrotnej przyczynowości, ci, którzy przeszli MI w historii MI (International Classification of Disease, 10th Revision (ICD-10): I21, I22] lub udar (kody ICD-10 : I63, I64) przed wyłączeniem roku indeksowego (n = 122 658). Ostatecznie populacja badana składała się z 3 656 648 osób (patrz Dodatkowe materiały online, rysunek S1). Badanie to zostało zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Katolickiego Uniwersytetu Korei (nr KC16OISI0627). Do analizy wykorzystano anonimowe i zdefi- niowane informacje, a zatem nie uzyskano świadomej zgody.

Pomiary i definicje

Wskaźnik masy ciała (BMI) obliczono jako masę podmiotu w kilogramach podzieloną przez kwadrat wysokości podmiotu w metrach. Otyłość zdefiniowano jako BMI ≥ 25 kg / m2. Informacje o aktualnym paleniu tytoniu i spożyciu alkoholu uzyskano za pomocą kwestionariusza. Regularne ćwiczenia definiowano jako aktywność fizyczną wykonywaną co najmniej pięć razy w tygodniu. Poziom dochodu był dychotomiczny przy niższych 10%. Próbki krwi do pomiaru stężenia glukozy i TC w surowicy pobrano po całonocnym poście. Szpitale, w których przeprowadzono te badania zdrowotne, zostały certyfikowane przez NHIS i poddane regularnej kontroli jakości. Obecność cukrzycy zdefiniowano zgodnie z następującymi kryteriami: (i) co najmniej jedno roszczenie rocznie według kodów ICD-10 E10-14 i co najmniej jedno roszczenie rocznie za przepisanie leków przeciwcukrzycowych, lub (ii) glukoza na czczo poziom ≥ 126 mg / dL. Obecność nadciśnienia tętniczego zdefiniowano na podstawie obecności co najmniej jednego roszczenia na y
[przypisy: okulista na nfz warszawa, leczenie uzależnień wrocław, aptt cena ]

Arytmia serca w grupie 5 mg preparatu Respimat

W przypadku obu dawek preparatu Respimat nie zaobserwowano znaczących interakcji z leczeniem w porównaniu z HandiHaler. W szczególności nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu u 1221 pacjentów z arytmią serca w grupie 5 mg preparatu Respimat w porównaniu z grupą HandiHaler (odpowiednio 10,6% i 12,9%, współczynnik ryzyka 0,81; CI, 0,58 do 1,12). Zaostrzenia
Tabela 3. Tabela 3. Ryzyko zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W drugim pierwszorzędowym punkcie końcowym ryzyka pierwszego zaostrzenia współczynnik ryzyka dla Respimat 5 ?g względem HandiHaler wynosił 0,98 (95% CI, 0,93 do 1,03) (Tabela 3 i Rysunek 1E i 1F), różnica, która nie była znacząca (P = 0,42). Czytaj dalej Arytmia serca w grupie 5 mg preparatu Respimat

Intensywna terapia i GFR w cukrzycy typu 1

Badanie Diabetes Control and Complications (DCCT) oraz obserwacyjne badanie, które nastąpiło po nim, Epidemiology of Diabetes Intensity and Complications (EDIC) (wydanie z 22 grudnia) 1, dostarczają mocnych dowodów na to, że ryzyko upośledzenia filtracji kłębuszkowej (GFR) można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1. Jednak dwa aspekty interpretacji danych mogą wprowadzać w błąd. Po pierwsze, równoległe trajektorie skumulowanych krzywych zapadalności implikują, że intensywne leczenie opóźnia się o 5 do 7 lat, zamiast zapobiegać temu. Zgodnie z danymi populacyjnymi, w których zaobserwowano opóźnienie, a nie zapobieganie schyłkowej niewydolności nerek, początek został przesunięty na starszy wiek, co oznacza, że interwencja glikemiczna sama w sobie jest niewystarczająca, aby ograniczyć ryzyko związane z życiem. Po drugie, wyniki, które wspierają stosowanie albuminurii jako zastępczego markera upośledzon ego GFR, są sprzeczne z tymi opublikowanymi w innym miejscu3, 4 – nawet wyniki uzyskane z tej samej populacji DCCT / EDIC5 – wskazując, że przebieg albuminurii prawdopodobnie ulegnie zmianie, niezależnie od ryzyka upośledzony GFR. Jaka jest czułość i swoistość zmiany albuminurii – na przykład zmniejszenie o połowę lub podwojenie poziomów – w celu późniejszego rozwoju upośledzonego GFR w populacji DCCT / EDIC? Takie analizy mogą rozwiązać kwestię, czy nadal możemy polegać na albuminurii jako predyktorze późniejszego początku upośledzonego GFR. Czytaj dalej Intensywna terapia i GFR w cukrzycy typu 1

Syldenafil do ciezkich zaburzen limfatycznych

Wady limfatyczne są rzadkimi wrodzonymi nieprawidłowościami naczyniowymi, które mogą powodować powikłania, w tym niedrożność ważnych narządów i ich funkcji, nawracające infekcje i zniekształcenia.1 Obecne zabiegi lecznicze są tylko częściowo skuteczne, a malformacje limfatyczne często powracają. Po leczeniu syldenafilem podawanym doustnie donoszono o regresji malformacji limfatycznych u trójki dzieci.
Ryc. 1. Ryc. 1. Czytaj dalej Syldenafil do ciezkich zaburzen limfatycznych