Co-stymulacja CD27 zwiększa obfitość regulatorowych komórek T i zmniejsza miażdżycę u myszy hiperlipidemicznych

Różne adaptacyjne komórki odpornościowe, w tym limfocyty T, odgrywają kluczową rolę w modulowaniu aterogenezy, progresji płytek i dysfunkcji naczyń.

Podczas indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej komórki T muszą rozpoznawać swój pokrewny antygen poprzez swoisty receptor antygenu komórek T (TCR) i otrzymywać odpowiednią ko-stymulację ich aktywacji, proliferacji, przeżycia i różnicowania efektorowego.3 Ostatnie badania wykazały, że ablacja CD28 lub jego ligandów CD80 lub CD86 łagodzi aterogenezę i promuje stabilne blaszki.4 Oś kostymulująca CD40 / CD154 (CD40L) wywiera wiele różnych efektów i bierze udział w pomaganiu komórkom B w zmianie izotypu przeciwciała i aktywacji komórek, w tym uwalnianie cytokiny. 5 Niedobór CD40 lub CD154 prowadzi do znacznego zmniejszenia obciążenia blaszkami miażdżycowymi.6,7

Ko-stymulujący receptor CD27 i jego ligand CD70 należą do receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) i rodziny ligandów. Obie odgrywają decydującą rolę w ustalaniu odpowiedzi limfocytów T i pamięci. 8-10 CD27 ulega ekspresji na naiwnych komórkach T w stanie ustalonym, podczas gdy występuje również w komórkach naturalnych zabójców (NK), aktywowanych komórkach B i krwiotwórczych komórkach macierzystych u myszy. CD70 ulega przejściowej ekspresji na aktywowanych komórkach T, komórkach B i komórkach dendrytycznych (DC), odzwierciedlając w ten sposób ostatnią stymulację antygenową. Jednakże, rouleukowe komórki nabłonka grasicy (mTEC) i oporne na promieniowanie komórki prezentujące antygen (APC) w blaście właściwej eksprymują CD70 w sposób konstytutywny.11,12 Wyłączny wzór ekspresji CD27 i CD70 sugeruje ważną rolę tych cząsteczek podczas inicjacji T. odpowiedź komórkowa nie tylko w miejscu pierwotnym, ale także w tkance nie-limfatycznej.

Rozwój grasicy konwencjonalnych limfocytów T CD4 + i CD8 + wydaje się niezależny od CD27 w warunkach stanu ustalonego.8 Niemniej, ostatnie badania wskazują, że interakcje między CD27 na rozwijające się komórki T i CD70 na mTEC i DC w rdzeniu zarodników zmniejsza apoptozę i promuje rozwój naturalnych (n) komórek T regulatorowych (Treg) .12

Po ostrej aktywacji immunologicznej, takiej jak infekcja, ko-stymulacja CD27 / CD70 stymuluje klonalną ekspansję komórek T specyficznych względem antygenu i jest wymagana do ustalenia pamięci komórek T, między innymi przez promowanie przeżycia aktywowanych komórek T.13-17.

Co więcej, ko-stymulacja CD27 / CD70 ułatwia przeżycie efektorowych komórek T w tkankach nie-limfatycznych poprzez stymulowanie ich autokrynnej produkcji interleukiny (IL) -2.

Różne podgrupy komórek T CD4 + odgrywają decydującą rolę w progresji miażdżycy. Rzeczywiście, komórki Th1 i ich kluczowe cytokiny, w tym interferon gamma (IFNγ), wywołują zapalenie i miażdżycę tętnic, podczas gdy rola komórek Th17 i ich charakterystycznej cytokiny IL-17 pozostaje kontrowersyjna.18,19 CD4 + Treby tłumią odpowiedź efektorowych komórek T, kontrolując w ten sposób działanie prozapalne. i chroniąc przed miażdżycą. Warto zauważyć, że pacjenci cierpiący na ostre zespoły wieńcowe mają zmniejszoną liczbę i hamują aktywność krążących Treg w porównaniu z kontrolnymi.20-23 U myszy hiperlipidemicznych przenoszenie Tregs4 lub indukcja odpowiedzi Treg24 łagodziło miażdżycę tętnic, podczas gdy wyczerpywanie Treg pogorszyło się. choroba.25

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę komórek T w miażdżycy tętnic i wszechstronny wkład sygnalizacji CD27 w modulowaniu funkcji konwencjonalnych i regulatorowych komórek T, zbadaliśmy wpływ niedoboru CD27 na wczesne i zaawansowane stadia miażdżycy w dwóch różnych mysich modelach miażdżycy.

Metody

Cd27 + / + Apoe – / – i Cd27 – / – Apoe – / – Mioty z miotu karmiono normalną karmą dla dzieci przez 18 lub 28 tygodni. W osobnym zestawie eksperymentów, myszy Apoe – / – napromieniowane nasennie rekonstytuowano z użyciem szpiku kostnego Cd27 + / + Apoe – / – lub Cd27 – / – Apoe – / – i karmiono dietą bogatą w cholesterol przez 7 tygodni, aż do ich poświęcenia. . Następnie analizowano zmiany miażdżycowe i przeprowadzono analizę ekspresji genów oraz cytometrię przepływową tętnic, krwi i tkanek limfoidalnych. Limfocyty T CD4 + i Treg zostały wyizolowane ze śledziony i użyte odpowiednio do testów transmigracyjnych i testów supresji. Szczegółowe metody są dostępne w Uzupełniających danych online.

Wyniki

CD27 ulega kolokalizacji z limfocytami T i współpracownikami z uszkodzonymi ludzkimi zmianami miażdżycowymi

Ludzkie blaszki miażdżycowe tętnic szyjnych, sklasyfikowane histologicznie jako zerwane, wykazują wyższą ekspresję CD27 w porównaniu ze stabilnymi blaszkami miażdżycowymi tętnic szyjnych (Figura 1A). CD27 jest prawie wyłącznie eksprymowany na komórkach T CD3 + w ludzkich zmianach miażdżycowych (Figura 1B). Podobne wyniki uzyskano w zmianach miażdżycowych u myszy z hiperlipidemią Apoe – / – zawierających komórki w kształcie limfocytów pozytywne dla CD27. Większość komórek CD27 + była pozytywna dla CD4, CD8, Foxp3, podczas gdy makrofagi (Mac3 +) i komórki mięśni gładkich [SMC; alfa aktyny mięśni gładkich (ASMA) +] nie eksprymuje CD27 (rysunek 1C, patrz materiał uzupełniający online, rysunek S1A-C). Cytometria przepływowa aorty (ryc. 1D-I) i suspensia śledziona
[patrz też: olx gryfino, kopia odmiana, pci medycyna ]

Zmienność cholesterolu i ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu

W ostatnich latach wzrastało zainteresowanie zmiennością osobniczą różnych środków fizjologicznych. Np. Mniejsza zmienność rytmu serca i większa zmienność ciśnienia krwi (BP) były konsekwentnie powiązane z niepożądanymi skutkami, takimi jak zdarzenia naczyniowe, upośledzenie funkcji poznawczych i śmiertelność1-5. Niedawno zaobserwowano dużą zmienność poziomu cholesterolu podczas wizyty u lekarza. sugerował, że jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) .6-8 Analiza post-hoc z próby Treating to New Target (TNT) oceniała pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) i wykazała, że ​​wizyta w odwiedzają zmienność lipoprotein o niskim stężeniu cholesterolu (LDL-C) niezależnie przewidują jakiekolwiek zdarzenie wieńcowe, jakikolwiek incydent sercowo-naczyniowy, zgon, zawał mięśnia sercowego (MI) i udar.6 Inne badanie oceniało rolę wizyty w celu wizyty LDL-C i wysokiej – zmienność cholesterolu lipoproteinowego (HDL-C) i wykazano, że oba wskaźniki były związane ze zwiększonym występowaniem 5-letniej MACE u pacjentów z uniesieniem odcinka ST MI.7. Większa zmienność wewnątrzosobnicza w LDL-C wiąże się również z mniejszą wydajnością poznawczą i niższym mózgowym przepływem krwi.8 Chociaż korzyści z obniżenia stężenia lipidów są dobrze ugruntowane i zaakceptowane jako kluczowa miara zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym, 9,10 nadal pozostaje szczątkowe ryzyko niekorzystnych wyników.11 Te badania podniosły ważne pytanie, czy zmienność poziomów cholesterolu może być dodatkowym czynnikiem ryzyka. Jednak żadne z badań nie oceniło roli zmienności cholesterolu jako wyznacznika zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych oraz umieralności wśród ogólnej populacji. Poprzednie badania ograniczały się do populacji specyficznych lub wysokiego ryzyka o stosunkowo niewielkiej liczebności próby lub oceniano tylko wybrane wyniki.6-8 Dlatego przeprowadziliśmy duże badania populacyjne obejmujące ponad 3 650 000 Koreańczyków, którzy mieli co najmniej trzy cholesterol całkowity. (TC) pomiary do zbadania prognostycznego znaczenia zwiększonej zmienności TC na śmiertelność całkowitą, zawał serca i udar podczas medianowej obserwacji 8,3 lat.

Metody

Źródło danych i populacja badawcza

Narodowy system ubezpieczeń zdrowotnych (NHIS) zawiera kompletny zestaw informacji na temat zdrowia dotyczących 50 milionów Koreańczyków, który obejmuje bazę danych kwalifikowalności (np. Wiek, płeć, zmienne społeczno-ekonomiczne, rodzaj kwalifikowalności i poziom dochodów), bazę danych leczenia na rachunkach za usługi medyczne, których domagają się dostawcy usług medycznych za swoje medyczne wydatki), bazę danych badań zdrowotnych (wyniki ogólnych badań lekarskich i kwestionariuszy dotyczących stylu życia i zachowań) oraz bazę danych instytucji opieki medycznej (rodzaje instytucji opieki medycznej, lokalizacja , sprzęt i liczba lekarzy) .12-14 National Health Insurance Corporation (NHIC) to jedyny ubezpieczyciel, zarządzany przez rząd koreański, do którego subskrybuje około 97% populacji koreańskiej. Osoby uczestniczące w NHIC powinny poddawać się standaryzowanemu badaniu lekarskiemu co najmniej co 2 lata. Spośród 7 866 662 badanych (wiek ≥ 20 lat) poddanych badaniom lekarskim w roku 2007 (rok indeksowy), 4 169 901 osób poddano trzem lub więcej badaniom zdrowotnym od 1 stycznia 2002 do 31 grudnia 2007. Wykluczyliśmy 390 595 osób z brakującymi danymi co najmniej jedna zmienna. Aby uniknąć zakłóceń spowodowanych wcześniej istniejącymi chorobami i zminimalizować możliwe skutki odwrotnej przyczynowości, ci, którzy przeszli MI w historii MI (International Classification of Disease, 10th Revision (ICD-10): I21, I22] lub udar (kody ICD-10 : I63, I64) przed wyłączeniem roku indeksowego (n = 122 658). Ostatecznie populacja badana składała się z 3 656 648 osób (patrz Dodatkowe materiały online, rysunek S1). Badanie to zostało zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną Katolickiego Uniwersytetu Korei (nr KC16OISI0627). Do analizy wykorzystano anonimowe i zdefi- niowane informacje, a zatem nie uzyskano świadomej zgody.

Pomiary i definicje

Wskaźnik masy ciała (BMI) obliczono jako masę podmiotu w kilogramach podzieloną przez kwadrat wysokości podmiotu w metrach. Otyłość zdefiniowano jako BMI ≥ 25 kg / m2. Informacje o aktualnym paleniu tytoniu i spożyciu alkoholu uzyskano za pomocą kwestionariusza. Regularne ćwiczenia definiowano jako aktywność fizyczną wykonywaną co najmniej pięć razy w tygodniu. Poziom dochodu był dychotomiczny przy niższych 10%. Próbki krwi do pomiaru stężenia glukozy i TC w surowicy pobrano po całonocnym poście. Szpitale, w których przeprowadzono te badania zdrowotne, zostały certyfikowane przez NHIS i poddane regularnej kontroli jakości. Obecność cukrzycy zdefiniowano zgodnie z następującymi kryteriami: (i) co najmniej jedno roszczenie rocznie według kodów ICD-10 E10-14 i co najmniej jedno roszczenie rocznie za przepisanie leków przeciwcukrzycowych, lub (ii) glukoza na czczo poziom ≥ 126 mg / dL. Obecność nadciśnienia tętniczego zdefiniowano na podstawie obecności co najmniej jednego roszczenia na y
[przypisy: okulista na nfz warszawa, leczenie uzależnień wrocław, aptt cena ]

Arytmia serca w grupie 5 mg preparatu Respimat

W przypadku obu dawek preparatu Respimat nie zaobserwowano znaczących interakcji z leczeniem w porównaniu z HandiHaler. W szczególności nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu u 1221 pacjentów z arytmią serca w grupie 5 mg preparatu Respimat w porównaniu z grupą HandiHaler (odpowiednio 10,6% i 12,9%, współczynnik ryzyka 0,81; CI, 0,58 do 1,12). Zaostrzenia
Tabela 3. Tabela 3. Ryzyko zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). W drugim pierwszorzędowym punkcie końcowym ryzyka pierwszego zaostrzenia współczynnik ryzyka dla Respimat 5 ?g względem HandiHaler wynosił 0,98 (95% CI, 0,93 do 1,03) (Tabela 3 i Rysunek 1E i 1F), różnica, która nie była znacząca (P = 0,42). Czytaj dalej Arytmia serca w grupie 5 mg preparatu Respimat

Intensywna terapia i GFR w cukrzycy typu 1

Badanie Diabetes Control and Complications (DCCT) oraz obserwacyjne badanie, które nastąpiło po nim, Epidemiology of Diabetes Intensity and Complications (EDIC) (wydanie z 22 grudnia) 1, dostarczają mocnych dowodów na to, że ryzyko upośledzenia filtracji kłębuszkowej (GFR) można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1. Jednak dwa aspekty interpretacji danych mogą wprowadzać w błąd. Po pierwsze, równoległe trajektorie skumulowanych krzywych zapadalności implikują, że intensywne leczenie opóźnia się o 5 do 7 lat, zamiast zapobiegać temu. Zgodnie z danymi populacyjnymi, w których zaobserwowano opóźnienie, a nie zapobieganie schyłkowej niewydolności nerek, początek został przesunięty na starszy wiek, co oznacza, że interwencja glikemiczna sama w sobie jest niewystarczająca, aby ograniczyć ryzyko związane z życiem. Po drugie, wyniki, które wspierają stosowanie albuminurii jako zastępczego markera upośledzon ego GFR, są sprzeczne z tymi opublikowanymi w innym miejscu3, 4 – nawet wyniki uzyskane z tej samej populacji DCCT / EDIC5 – wskazując, że przebieg albuminurii prawdopodobnie ulegnie zmianie, niezależnie od ryzyka upośledzony GFR. Jaka jest czułość i swoistość zmiany albuminurii – na przykład zmniejszenie o połowę lub podwojenie poziomów – w celu późniejszego rozwoju upośledzonego GFR w populacji DCCT / EDIC? Takie analizy mogą rozwiązać kwestię, czy nadal możemy polegać na albuminurii jako predyktorze późniejszego początku upośledzonego GFR. Czytaj dalej Intensywna terapia i GFR w cukrzycy typu 1

Syldenafil do ciezkich zaburzen limfatycznych

Wady limfatyczne są rzadkimi wrodzonymi nieprawidłowościami naczyniowymi, które mogą powodować powikłania, w tym niedrożność ważnych narządów i ich funkcji, nawracające infekcje i zniekształcenia.1 Obecne zabiegi lecznicze są tylko częściowo skuteczne, a malformacje limfatyczne często powracają. Po leczeniu syldenafilem podawanym doustnie donoszono o regresji malformacji limfatycznych u trójki dzieci.
Ryc. 1. Ryc. 1. Czytaj dalej Syldenafil do ciezkich zaburzen limfatycznych

Pierwotna nadczynnosc przytarczyc

W artykule z Clinical Practice na temat pierwotnej nadczynności przytarczyc Marcocci i Cetani (wydanie z 22 grudnia) nie omawiają aborcji etanolowej. Na początku 2000 r. Badacze stwierdzili, że aborcja etanolowa może odgrywać pewną rolę u niektórych pacjentów, którzy nie byli kandydatami do operacji pierwotnej nadczynności przytarczyc ze względu na wysokie ryzyko chirurgiczne.2 Selektywna przezskórna terapia zastrzykami etanolu (PEI) została opracowana jako alternatywa dla chirurgicznej paratyroidektomii w leczeniu wtórnej lub trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc opornych na leczenie medyczne. 3.4 Procedura ta wymaga odpowiedniej identyfikacji gruczolaka za pomocą badania ultrasonograficznego, a alkohol działa jako środek przeciw stwardnieniu, który powoduje zakrzepicę małych naczyń krwionośnych i martwicę patologicznej tkanki przytarczyc. Chcielibyśmy wiedzieć, czy autorzy uważają tę procedurę za odpowiednią dla podgrupy pacjentów, czy też nie zalecają jej stosowania.
Francisco J. Czytaj dalej Pierwotna nadczynnosc przytarczyc

Skutecznosc, bezpieczenstwo i immunogennosc Enterovirus 71 Szczepionka w Chinach AD 8

15.0 do 18,0% uczestników podgrupy immunogenności było seropozytywnych w punkcie wyjściowym, co sugeruje, że niektórzy uczestnicy mogli już mieć odporność na EV71 przed otrzymaniem szczepionki EV71 lub placebo. Ponieważ próbki krwi zostały zebrane przed pierwszym wstrzyknięciem tylko w podgrupie immunogennej, nie mogliśmy zidentyfikować wszystkich uczestników kohorty badania, którzy byli seropozytywni na linii podstawowej. Zakładając jednak, że liczba uczestników z seropozytywnością na początku badania była niewielka i była równomiernie rozłożona na grupy badane w drodze randomizacji, ocena skuteczności szczepionki prawdopodobnie nie była znacząco obciążona przez wyjściową seropozytywność. Zgodnie z oczekiwaniami, dane z tej próby wskazywały, że szczepionka EV71 nie zapewniała żadnej ochrony przed chorobą rąk, stóp i jamy ustnej lub opryszczką wywoływaną przez wirusy Coxackie z A16 lub innymi serotypami enterowirusów, co jest zgodne z wynikami badań przedklinicznych.20 tylko w niewielkiej części przypadków choroby dłoni, stóp i jamy ustnej lub czerni powiekowej zidentyfikowanej w tym badaniu (99 przypadków 1950), co sugeruje, że EV71 nie był dominującym wirusem związanym z chorobą rąk, stóp i jamy ustnej oraz herpangina na obszarze badań w 2012 r., kiedy również krążył wirus Coxsackie A16. W związku z tym immunizacja szczepionką EV71 nie zmniejszyła znacząco ogólnej częstości występowania choroby rąk, stóp i jamy ustnej lub opryszczki.
Miano przeciwciał neutralizujących EV71 monitorowano przez okres 12 miesięcy po dniu 56; zmniejszył się o połowę w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie pozostał stabilny przez następne 6 miesięcy. Czytaj dalej Skutecznosc, bezpieczenstwo i immunogennosc Enterovirus 71 Szczepionka w Chinach AD 8

Dronedaron w permanentnym migotaniu przedsionków wysokiego ryzyka

Connolly i in. (Wydanie 15 grudnia) raport na temat braku korzyści dronedaronu w PALLAS (badanie wynikowej migotania przedsionków z użyciem dronedaronu na temat standardowej terapii, numer ClinicalTrials.gov, NCT01151137). Kluczem do problemów z tym badaniem może być stosunkowo wysoka częstość występowania niewydolności serca na początku badania u wybranych pacjentów, w połączeniu z nadmiernym poziomem digoksyny.2 Wcześniejszym badaniu, ANDROMEDA (badanie antyarytmiczne z użyciem dronedaronu w umiarkowanych do ciężkich CHF, oceniające zmniejszenie zachorowalności, NCT00543699), przerwano z powodu niewydolności serca.3 Na początku PALLAS większość pacjentów miała niewydolność serca na tyle poważną, że wymagała wcześniejszej hospitalizacji, frakcji wyrzutowej wynoszącej 40% lub mniej, lub obu. Toksyczność digoksyny sprzyja wchłanianiu wapnia do komórek serca, 4 predysponując do przeciążenia wapnia i tym samym potencjalnie zwiększając ryzyko umiarkowanej niewydolności serca, aw konsekwencji ryzyka embolizacji przedsionkowej i udaru. Chcielibyśmy poznać wyniki w dwóch podgrupach pacjentów, którzy otrzymywali dronedaron w PALLAS: pacjenci bez niewydolności serca (31,6%) i ci, którzy nie mieli toksyczności digoksyny, ale których poziomy digoksyny były bliskie nietoksyczności (0,5 do 0,8 ng na mililitr u mężczyzn) .5 Hipotetycznie, niewydolność serca w PALLAS była na tyle poważna, że oddziaływała z nadmiernym poziomem digoksyny, tłumacząc tym samym niepokojące wyniki.
Lionel H. Czytaj dalej Dronedaron w permanentnym migotaniu przedsionków wysokiego ryzyka

Wczesna, ukierunkowana na cel resuscytacja na szambo

Próba Protocolised Management in Sepsis (ProMISe) (wydanie 2 kwietnia) kończy trzy badania1-3, które kwestionują dalsze zastosowanie wczesnej, ukierunkowanej na cel terapii (EGDT), jak sugerują Rivers i wsp.4. W szczególności, te próby niezmiennie wykazują brak korzyści w zakresie przeżycia w odniesieniu do obowiązkowego monitorowania ośrodkowego nasycenia krwi żylnej (ScvO2). Pozostaje jednak wątpliwe, czy wyniki trzech badań potwierdzają to twierdzenie. Zgodnie z protokołem EGDT, wartość ScvO2 mniejsza niż 70% jest wyzwalaczem interwencji hemodynamicznej. W przeciwieństwie do badania przeprowadzonego przez Riversa i wsp., Podane średnie wartości wyjściowe we wszystkich trzech próbach nie wymagają interwencji. Czy raportowane korzyści przeżycia w badaniu przeprowadzonym przez Rivers et al. Czytaj dalej Wczesna, ukierunkowana na cel resuscytacja na szambo

Prednizolon lub Pentoksyfilina do alkoholowego zapalenia watroby

W swoim artykule na temat sterydów lub próby pentoksyfiliny na alkoholowe zapalenie wątroby (STOPAH), Thursz et al. (Wydanie 23 kwietnia) wyjaśniają swój wybór, aby nie selekcjonować pacjentów na podstawie wyników biopsji wątroby, ponieważ takie procedury są rzadkie w tej grupie pacjentów, a celem było replikowanie typowych warunków praktyki klinicznej. Jednakże, opierając swoją diagnozę na czynnikach klinicznych, błędnie zaklasyfikowali znaczną liczbę pacjentów, zważywszy, że wynik oceny funkcji dyskryminacyjnej Maddreya (MDF) wynoszący 32 lub więcej dla diagnozy nie jest specyficzny.2 W badaniu prospektywnym przeprowadzonym w naszym ośrodku w okresie od 2005 do W 2014 r. Ocenialiśmy 114 pacjentów z podobną kliniczną definicją ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby i punktacją MDF wynoszącą 32 lub więcej. Wszyscy pacjenci przeszli przezprzebiegową biopsję wątroby w ciągu 72 godzin po przyjęciu do szpitala .3 Z tych pacjentów 38 (33 %) nie miało cech histologicznych ciężkiego alkoholowego zapalenia wątroby i dlatego było błędnie zdiagnozowanych z przyczyn klinicznych. Dlatego autorzy uwzględnili 30% szansy na błędną diagnozę i prawdopodobnie obejmowali pacjentów, którzy prawdopodobnie nie skorzystali z leczenia prednizolonem. Czytaj dalej Prednizolon lub Pentoksyfilina do alkoholowego zapalenia watroby