Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide ad 5

2 pokazuje wyniki dla 16 najlepszych SNP nie-MHC (liczba, która została wybrana arbitralnie) i surogat HLA-DRB1 rs3135388, co pokazuje dowody na związek ze stwardnieniem rozsianym w obu etapach badania. Próbka przesiewowa i część próbki do replikacji były oparte na rodzinie, ale ostateczne wyniki mogłyby być zasadniczo zawyżone dzięki rozwarstwianiu kontroli przypadku. Ponieważ nie dysponowaliśmy odpowiednim zestawem genotypów kontroli genomowej do oceny inflacji, w próbie replikacji ocenialiśmy inflację w niezależnej analizie kontroli przypadku przeprowadzonej podczas badania przesiewowego, aby uszeregować markery do obserwacji (ale nie uwzględniono ich w ostatecznym znaczeniu). szacunki). Przypadki replikacji zostały ustalone podobnie i przede wszystkim z tych samych zbiorów. Ponieważ osoby kontrolne WTCCC i NIMH zostały losowo podzielone na fazy badań przesiewowych i replikacji, ten etap dostarczył oceny potencjalnego problemu. W tym przypadku osoby badane w Wielkiej Brytanii (w porównaniu z osobami kontrolnymi WTCCC) miały współczynnik inflacji genomowej wynoszący 1,02, a osoby w analizie przypadków w USA (w porównaniu z osobami kontrolnymi NIMH) miały współczynnik inflacji genomowej 1,09, sugerując jedynie niewielki wkład w całościowe badanie, które ograniczało się tylko do podzbioru próbki do replikacji.
Analiza połączona
Połączona analiza obejmująca wszystkie 1595 triów rodzinnych, 2322 pacjentów i 5418 osób kontrolnych (w sumie 12 360 osób) dała ostateczne oszacowanie wielkości efektu. Program UNPHASED, aplikacja do przeprowadzania analizy asocjacji genetycznej w rodzinach nuklearnych i niespokrewnionych podmiotów, implementuje wnioskowanie o największej wiarygodności na podstawie efektów haplotypu i genotypu, jednocześnie umożliwiając brakujące dane, takie jak niepewna faza i brakujące genotypy. 32 W tabeli 2 przedstawiono wyniki połączona analiza.
Rysunek 4. Rysunek 4. Regionalne wykresy dla powiązań w IL2RA i IL7RA. Wszystkie genotypowane SNP w pierwotnym skanie są wykreślane z ich wartościami P (pokazanymi jako wartości -log10) do badania nierównowagi transmisji jako funkcja pozycji genomowej (z Narodowym Centrum ds. Informacji w dziedzinie Biotechnologii 35). Pokazano SNP o najbardziej znaczącym powiązaniu we wspólnej analizie (niebieski diament) z początkową wartością P w skanie genomu (czerwony diament). Szacunkowe wskaźniki rekombinacji (pobrane z HapMap) wykreślono (jasnoniebieski), aby odzwierciedlić lokalną strukturę nierównowagi powiązań (LD) wokół powiązanych SNP i ich skorelowanych proksydów (czerwony oznacza silniejszą nierównowagę sprzężeń, a biała oznacza brak sprzężenia nierównowagi). Adnotacje genów zostały zaadaptowane z University of California w Santa Cruz Genome Browser (http://genome.ucsc.edu/).
Wiele wariantów allelicznych miało znaczący związek ze stwardnieniem rozsianym. Spośród nich można wyróżnić dwa SNP w intronie genu IL2RA kodującego łańcuch alfa receptora interleukiny 2 (zwanego także CD25, umiejscowionego na chromosomie 10 p15): rs12722489 (P = 2,96 x 10-8, iloraz szans, 1,25; 95% przedział ufności [CI], 1,16 do 1,36) i rs2104286 (P = 2,16 × 10-7, iloraz szans, 1,19; 95% CI, 1,11 do 1,26) (rysunek 4). Te SNP są ze sobą silnie sprzężone ze sobą (współczynnik determinacji, 0,62 z HapMap CEU26)
[patrz też: dronedaron, pentoksyfilina, dyżur aptek malbork ]