Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide ad 6

Niesynonimiczny kodowanie SNP (rs6897932) w eksonie 6 IL7RA, genu zlokalizowanym na chromosomie 5p13, który koduje domenę przezbłonową łańcucha IL7R. receptora interleukiny-7 (CD127), również wykazuje bardzo istotny dowód na związek ze stwardnieniem rozsianym (P = 2,94 × 10-7, iloraz szans, 1,18; 95% CI, 1,11 do 1,26) (rysunek 4). Było 11 innych SNP z ostatecznym P <1 × 10-4. Obejmowały one SNP w regionie KIAA0350 (P = 3,83 x 10-6) przy 16 p13 (locus związane z podatnością na cukrzycę typu 1) i SNP w genie kodującym cząsteczkę CD58 (P = 1,90 x 10-5), obecne w uprzednio zidentyfikowanym locus domieszki p13.33 locus HLA-DR był jednoznacznie związany ze stwardnieniem rozsianym (P = 8,94 x 10-81, iloraz szans, 1,99, 95% CI, 1,84 do 2,15).
Analiza SNPs 925 z regionu MHC (pozycje między 29 a 34 Mb na chromosomie 6) w zależności od HLA-DRB1 * 1501 ujawniła wysoce znaczący sygnał asocjacji resztkowej przy rs9270986 (P = 1,83 x 10-17, iloraz szans, 5,80 ; 95% CI, 3,53 do 9,53), który znajduje się blisko DRB1. Część tego sygnału resztkowego jest prawdopodobnie związana z heterogenicznością alleliczną przy DRB1.30
Dyskusja
Opowiadamy o badaniu asocjacyjnym stwardnienia rozsianego w badaniu genomewidów, które badało znaczną część wspólnych odmian ludzkiego genomu. Korzystając z tej techniki, zidentyfikowaliśmy zestaw SNP zlokalizowanych poza regionem MHC, które są powiązane ze stwardnieniem rozsianym. Do najbardziej znaczących związków należą SNP w genach kodujących łańcuchy IL2R. i IL7R.. Łańcuch IL2R. jest zaangażowany w patogenezę cukrzycy typu 124 i choroby Gravesa-Basedowa34. Te wyniki dodają dane z badań patologicznych i immunologicznych, że stwardnienie rozsiane jest autoimmunologicznym zaburzeniem zapalnym.
Dowody, że pewne allele genów kodujących IL2R. i IL7R. są związane ze stwardnieniem rozsianym, potwierdzają pogląd, że polimorfizmy w obrębie genów związane z regulacją odpowiedzi immunologicznej są ważnymi czynnikami w stwardnieniu rozsianym.36 W szczególności, regulatorowe komórki T wyrażające CD4 i CD2537 wykazują utratę funkcji w szeregu zaburzeń autoimmunologicznych.7,38-41 Ponadto dominującym efektem zakłócenia funkcji genu interleukiny-2 u myszy jest choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się dysfunkcją limfocytów T CD4 + CD25.42 43 Dowody te sugerują związek między wariantem podatności w IL2RA a zdarzeniami chorobotwórczymi, które powodują stwardnienie rozsiane. Ważne jest jednak, aby przyznać, że CD25 – białko kodowane przez IL2RA – nie jest swoistym markerem regulatorowych limfocytów T. SNP w genie IL2RA, który niedawno był zaangażowany w stwardnienie rozsiane44 (P = 0,04) wydaje się błędnie zidentyfikowany jako monomorficzny na HapMap26 i może reprezentować przypadkową obserwację, która nie jest związana ze stwardnieniem rozsianym. Łańcuch IL7R., składnik receptora dla interleukiny-7, został również zaangażowany w stwardnienie rozsiane poprzez pomiary ekspresyjnej RNA informacyjnego i podejścia kandydującego genu. 45-47 (Z 12 360 analizowanych przypadków i osób kontrolnych, które analizowaliśmy w to badanie, 6717, zostało również przeanalizowane przez Gregory ego i wsp. [47]. Interleukina-7 jest ważna dla homeostazy w puli komórek T pamięci 48 i może również być ważna dla generowania autoreaktywnych komórek T u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.49. Receptor interleukiny-7 ma kluczowe znaczenie dla rozwoju limfocytów T gamma i delta, które należą do najwcześniejszych limfocytów T obserwowanych w zmianach zapalnych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.
Chociaż wybraliśmy większość SNP do replikacji na podstawie wartości P zidentyfikowanych w fazie badań przesiewowych, należy zauważyć, że SNP w IL2RA i IL7RA, które ostatecznie miały najbardziej znaczące związki ze stwardnieniem rozsianym, początkowo dawały skromne wartości P 0,0013 i 0,0058, odpowiednio, w badaniu nierównowagi transmisyjnej
[patrz też: pentoksyfilina, pci medycyna, medicomplex mosina ]