Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide ad 7

Co więcej, ostatnie badania wykazały związek między tym samym SNP w genie IL7RA a ryzykiem stwardnienia rozsianego (P = 2,9 × 10-7) .47 Połączona analiza tych dwóch badań (z wykorzystaniem nienakładającego się związku zbiory danych) daje wartość P 1,92 x 10-10 (iloraz szans, 1,20; 95% CI, 1,14 do 1,27) dla łącznie 2027 rodzinnych triów, 2842 pacjentów z przypadkami i 6717 osób kontrolnych. Chociaż ta wartość P nie została skorygowana dla testowania wielu hipotez, jasne jest, że ten sam wariant alleliczny w receptorze interleukiny-7 został zidentyfikowany w kilku badaniach. Warto zauważyć, że ten SNP wprowadza zmianę kodowania (T244I), która zmienia stosunek rozpuszczalnego do związanego z błoną receptora 47 interleukiny-747 i wykazała również silne powiązanie z cukrzycą typu.52. Czy warianty alleliczne występujące w tym badaniu mają pierwotną postać. rola w inicjowaniu stwardnienia rozsianego lub wpływ na podatność na stwardnienie rozsiane jest nieznany. Biorąc pod uwagę dużą odziedziczalność niektórych chorób autoimmunologicznych, spekulujemy, że istnieją powszechne i unikalne alleliczne warianty, które przyczyniają się do szczególnego fenotypu choroby autoimmunologicznej. Oprócz związku między wariantami MHC i chorobami autoimmunologicznymi, PTPN22 kodujący białkową fosfatazę tyrozynową limfocytów, supresor aktywacji i rozwoju komórek T, 53 pojawił się jako przykład genu posiadającego wariant podatności w wielu chorobach autoimmunologicznych. Wariant 620Trp (rs2476601) PTPN22 jest związany z cukrzycą typu 1, 54,55 reumatoidalnym zapaleniem stawów, 21,56 chorobą Gravesa-Basedowa, 55,57 i toczniem rumieniowatym układowym 56,58, ale nie przyczynia się do podatności na stwardnienie rozsiane. 60 W przeciwieństwie do tego, alleliczna zmienność w IL2RA występuje w cukrzycy typu 1, 24 chorobie Gravesa-Basedowa, 34 i stwardnieniu rozsianym, ale obecne wyniki w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie wykazują tego związku (Gregersen PK, Klareskog L: komunikacja osobista). Dokładne mapowanie w dużych kolekcjach DNA tych chorób rzuci światło na możliwość allelicznej heterogenności w tym locus.
Ze względu na ich niewielkie współczynniki ryzyka, każdy z alleli IL2RA i IL7RA, które zidentyfikowano w tym badaniu na temat genomu, wyjaśnia małą proporcję (mniej niż 0,2%) wariancji ryzyka rozwoju stwardnienia rozsianego. Dla każdego locus nasz początkowy ekran (931 rodzinnych triów) miał moc jedynie około 6%, aby wykryć te loci przy P <1 × 10-4 i mocy mniejszej niż 50%, aby osiągnąć P <0,01. Jest wysoce prawdopodobne, że istnieją inne loci o podobnym niskim ryzyku. Niemniej jednak skojarzenia wielkości, które znaleźliśmy, są niewykrywalne w badaniach sprzężeń; każde locus daje współczynnik ryzyka powtarzania się rodzeństwa poniżej 1,01 i wymagałoby skanowania setek tysięcy par rodzeństwa, zanim można by oczekiwać znaczącego wpływu na regionalne wyniki LOD.
Wielkości efektów wariantów allelicznych, które zidentyfikowaliśmy w tym skanie są podobne do tych związanych z poligenicznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi i innymi złożonymi cechami. 61 Te warianty nie są rzadkimi mutacjami typu, które występują w chorobach spowodowanych defektem w pojedynczym genie, takim jak jako dystrofia mięśniowa lub anemia sierpowata. Są raczej odmianami polimorficznymi, które występują również w normalnych populacjach Jednak każdy z nich jest bardziej powszechny u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym niż u osób kontrolnych, a każdy z nich ma niewielki wpływ na ryzyko choroby. Rozważając złożoną strukturę genetyczną stwardnienia rozsianego, zdajemy sobie sprawę, że nasze podejście ma niewielką, jeśli żadną, siłę statystyczną do wykrywania rzadkich wariantów, które mogłyby przyczynić się do podatności – nawet te, które powodują stosunkowo duże ryzyko genetyczne. Przewidujemy, że stwardnienie rozsiane pokaże pewien stopień heterogeniczności genetycznej i że wraz ze wzrostem wielkości próbek i lepszą mocą statystyczną, alternatywne mechanizmy genetyczne zostaną ujawnione dla pewnych podgrup pacjentów z chorobą. Jednak u większości pacjentów spodziewamy się, że warianty zidentyfikowane w naszym badaniu oraz te, które mogą pojawić się w dalszych badaniach, mogą stanowić znaczną część dziedziczności stwardnienia rozsianego w populacji ogólnej.
Po zidentyfikowaniu większego zestawu wariantów genetycznych konieczne będzie podejście biologii systemowej w celu scharakteryzowania wspólnych ścieżek podatnych na interwencję terapeutyczną. Jeśli chodzi o naszą identyfikację wariantu IL2RA jako elementu podatności w stwardnieniu rozsianym, to intrygujące jest to, że skuteczność kliniczną obserwowano w badaniach fazy 2 oceniających przeciwciało monoklonalne skierowane na łańcuch IL2R..
[hasła pokrewne: kopia odmiana, nasiona hemp, pestki moreli gorzkiej dawkowanie ]