Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide

Stwardnienie rozsiane ma istotny klinicznie składnik dziedziczny. Przeprowadziliśmy badanie stowarzyszeń genomowych w celu zidentyfikowania alleli związanych z ryzykiem stwardnienia rozsianego. Metody
Wykorzystaliśmy technologię mikromacierzy DNA do identyfikacji powszechnych wariantów sekwencji DNA w 931 rodzinnych triach (składających się z chorego dziecka i obojga rodziców) i przetestowaliśmy je pod kątem asocjacji. W celu replikacji genotypowaliśmy kolejne 609 triów rodzinnych, 2322 przypadki i 789 osób kontrolnych oraz wykorzystano dane genotypowania z dwóch zewnętrznych zestawów danych kontrolnych. Przeprowadzono wspólną analizę danych z 12 360 pacjentów w celu oszacowania ogólnego znaczenia i wielkości efektu powiązań między allelami a ryzykiem stwardnienia rozsianego.
Wyniki
Test nierównowagi przesyłu 334 923 polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) w 931 trio rodziny ujawnił 49 SNPs mających związek ze stwardnieniem rozsianym (P <1 × 10-4); z tych SNP, 38 zostało wybranych do analizy drugiego stopnia. Porównanie 931 osobników przypadku z rodzinnych triów i 2431 osobników kontrolnych zidentyfikowało dodatkowe niepokrywające się 32 SNP (P <0,001). Wybrano również 40 SNP z mniej ostrymi wartościami P (<0,01), w sumie 110 SNP dla analizy drugiego stopnia. Spośród tych SNP, dwa w obrębie genu . receptora interleukiny-2 (IL2RA) były silnie związane ze stwardnieniem rozsianym (P = 2,96 x 10-8), podobnie jak niesynonimiczny SNP w genie . receptora interleukiny-7 (IL7RA) (P = 2,94 x 10-7) i wiele SNP w locus HLA-DRA (P = 8,94 x 10-81).
Wnioski
Allele IL2RA i IL7RA oraz te w locus HLA są identyfikowane jako dziedziczne czynniki ryzyka dla stwardnienia rozsianego.
Wprowadzenie
Stwardnienie rozsiane, najczęstsza choroba neurologiczna dotykająca młodych dorosłych, jest zapalnym, domniemanym zaburzeniem autoimmunologicznym, w którym limfocyty i makrofagi infiltrują ośrodkowy układ nerwowy, 1-3 czasem razem z przeciwciałami i dopełnieniem.4,5 Aksonalne przecięcie z ubytkiem neuronów może być wczesne zdarzenie w chorobie.6 Systematycznie dochodzi do subtelnej dysregulacji komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej z utratą regulacyjnej funkcji komórek T.7.
Badania bliźniąt i par rodzeństwa sugerują, że czynniki genetyczne wpływają na podatność na stwardnienie rozsiane; dowody wskazują, że wiele genów, z których każdy wywiera jedynie niewielkie efekty, prawdopodobnie odgrywa pewną rolę.33,8 Badania genów kandydata potwierdziły związek między stwardnieniem rozsianym i odmianami polimorficznymi w obrębie głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), ale nie ma innych loci o ostatecznym wyniku. związek z chorobą. Wczesne próby przeszukiwania genomu pod kątem powiązania z wykorzystaniem map mikrosatelitów o małej gęstości okazały się nieskuteczne.9-11 Przy założeniu, że ta metoda nie posiadała mocy statystycznej pozwalającej na identyfikację wariantów genetycznych z asocjacjami, które nie są łatwe do wykrycia, użyliśmy więcej potężny skan łączeniowy, w którym analizowaliśmy 4506 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w 2692 próbkach z 730 rodzin multipleksowych ze stwardnieniem rozsianym. Ta analiza wykazała związek ze znaczeniem genomu w regionie MHC (logarytm maksymalny wyniku LOD, 11,66), ale nie zidentyfikowano żadnego innego regionu mającego istotne powiązanie ze stwardnieniem rozsianym. Te wyniki wskazują, że w stwardnieniu rozsianym badania sprzężeń brak statystycznej mocy wykrywania loci podatności, które mogą znajdować się poza regionem MHC.
Badania asocjacyjne mają większą moc statystyczną niż badania sprzężeń w celu wykrycia powszechnych wariantów genetycznych, które dają niewielkie ryzyko choroby.13 Analizy asocjacyjne genomu weksperymentu (patrz: Słownik), które są bezstronnymi, bezobjawowymi skanami genomu, zidentyfikowały loci podatności poza regionem MHC w cukrzycy typu 2, 14-17 nieswoistych zapaleniach jelit, 18-20 reumatoidalnym zapaleniu stawów, 21 toczniu rumieniowatym układowym, 22 i cukrzycy typu 1.23,24 Tutaj przedstawiamy wyniki skanów asocjacyjnych skierowanych na dużą skalę genomewidu w identyfikacji alleli związanych ze stwardnieniem rozsianym.
Rysunek 1
[patrz też: węzeł przedsionkowo komorowy, allenort warszawa, agafirany ]