Bialleliczne mutacje NTHL1 u kobiety z wieloma pierwotnymi nowotworami

Wiele pierwotnych nowotworów jest oznaką nadmiernej ekspozycji na środowiskowe, jatrogenne lub genetyczne czynniki ryzyka.1,2 Mutacje w większości, jeśli nie we wszystkich genach podatności na raka, są powiązane z wieloma pierwotnymi nowotworami.3 Rysunek 1. Rycina 1. Rodowód analizy Proband i splicingu c.709 + 1G ? A Mutation.Panel A przedstawia rodowód badanej rodziny, z wiekiem w latach członka rodziny w momencie każdej diagnozy w nawiasach. IDC oznacza inwazyjny rak przewodowy. Genotypy NTHL1 probanda (grot strzałki) i jej córki są zaznaczone na czerwono, jeśli są zmutowane, a na czarno, jeśli są dzikie (wt). Panel B pokazuje genotypy NTHL1 probanda i jej córki. Przykładowe chromatogramy pochodzące z DNA linii płciowej pokazują, że dwie mutacje pojawiają się w trans w probandzie, tym samym zaburzając oba allele NTHL1. Lokalizacje miejsc mutacji zaznaczono strzałkami. Panel C pokazuje wpływ mutacji c.709 + 1G ? A na informacyjnym RNA (mRN A) w NTHL1 w próbkach otrzymanych od probanda i jej córki oraz w dwóch próbkach kontrolnych (kontrola i kontrola 2). Analizę przeprowadzono na próbkach RNA z krwi uzyskanych z probandu i kontrolnej 2 oraz na RNA z limfoblastoidalnych linii komórkowych uzyskanych od córki i z kontrolnej po traktowaniu cykloheksymidem (+ CHX) i bez takiego leczenia (-CHX). Górny prążek oznacza mRNA typu dzikiego, który jest znacząco zmniejszony w probandzie z powodu braku allelu NTHL1 typu dzikiego. Dolne prążki reprezentują nieprawidłowe produkty splicingu wynikające z mutacji intronowej. (Szczegółowe objaśnienie wyników mRNA i przewidywanych produktów białkowych przedstawiono na Rys. S1 w Dodatku Uzupełniającym.) W 1987 roku 41-letnia Kanadyjka o niemieckim rodowodzie prezentowała dobrze zróżnicowany gruczolakorak powstający w gruczolaku wrotnym w esicy. Podczas zabiegu usunięto też mieszaną mukowiscydozę i surowiczą torbiel na prawym jajniku. W ciągu kolejnych 1 8 lat otrzymała diagnozy dotyczące śródskórnych znamion, raka pęcherza, oponiaka, licznych rogowacenia łojotokowego, raka podstawnokomórkowego, mnogich gruczolaków jelita grubego (<30), które często miały kosmki i ogniskową ząbkową architekturę, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi oraz inwazyjnego raka przewodowego prawej piersi. Modyfikacje germiny w genach BRCA1 / 2, APC, MUYTH, TP53, PTEN i mismatch-repair były wykluczone. Zmarła z powodu niepowiązanej przyczyny w wieku 59 lat. Rodzinny rodowód probanda przedstawiono na rysunku 1A. Odnotowujemy ostatnie doniesienie o trzech holenderskich rodzinach z tą samą homozygotyczną mutacją (NM_002528, c.268C ? T, p.Q90 *) w genie naprawy wycięcia podstawowego NTHL1. U wszystkich siedmiu homozygot rozpoznano mnogie gruczolaki jelita grubego z rakiem jelita grubego lub bez, au sześciu rozpoznano wiele guzów pierwotnych.4 U naszego chorego zidentyfikowaliśmy dwie różne mutacje NTHL1 zrębowej linii zarodkowej w trans: wyżej wymieniony c.268C ? Mutacja T, p.Q90 * i c.709 + 1G ? A, co skutkuje nieprawidłowym splicingiem (ryc. 1B i ryc. S1 w Dodatku dodatkowym, dostępne z pełnym tekstem tego listu na). Użyliśmy kilku metod do badania profilu mutacji nowotworów (Tabela S1 i Rys. S2 i S3 w Dodatku Uzupełniającym). Czyniąc to, przedłużyliśmy poprzedni raport4 o łagodne i złośliwe guzy pozakolonialne. Widmo mutacji zostało znacząco przesunięte na korzyść przejść C: G ? T: A (ryc. S2 w dodatkowym dodatku), jak podano wcześniej.4 Wśród innych mutacji kierujących zidentyfikowaliśmy często zgłaszaną mutację FGFR3 c.742C ? T, p.R248C w jednym łojotokowym rogowacie (ryc. S3 w dodatkowym dodatku). Pojedyncza mutacja NTHL1, p.Q90 *, została zidentyfikowana przez badaczy w Nijmegen, Holandia, 4, która znajduje się zaledwie 150 km od Dortmundu w Niemczech, gdzie rodzili się ojcowie krewni naszego pacjenta. To odkrycie sugeruje, że allel p.Q90 * został odziedziczony po ojcowsku. Mutacja c.709 + 1G ? A została zgłoszona tylko raz w 118482 allelach zebranych przez Exome Aggregation Consortium (exac.broadinstitute.org). Badanie to rozszerza opis mutacji biallelicznych w NTHL1 poza pojedynczą mutację c.268C ? T, p.Q90 *, która była wcześniej obserwowana.4 Ponieważ fenotyp raka w bikalinowych mutacjach NTHL1 może być bardzo szeroki, odnosząc się do zespołu NTHL1 może być użytecznym sposobem opisania tego stanu, zamiast skupiać się wyłącznie na fenotypie jelita grubego. Barbara Rivera, Ph.D. Ester Castellsagué, Ph.D. Ismaël Bah, MD McGill University, Montreal, QC, Kanada barbara. com Léon C van Kempen, Ph.D. Jewish General Hospital, Montreal, QC, Kanada William D. Foulkes, MB, BS, Ph.D. McGill University, Montreal, QC, Kanada Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. List został zaktualizowany 2 grudnia 2015 r. O godzinie. 5 Referencje1. Mersheime r WL, Ringel A, Eisenberg H. Niektóre cechy wielu pierwotnych nowot [patrz też: psychologia, stomatologia Kraków, dermatologia ]