Fibrosis pluc, niewydolnosc szpiku kostnego i mutacja telomerazy

Listy Telomery chronią końce chromosomów przed erozją; telomerazy zapewniają ich integralność.Zgłaszamy przypadek rodzinnego idiopatycznego zwłóknienia płuc i niewydolności szpiku kostnego związanej z mutacją w odwrotnej transkryptazie telomerazy (TERT).
Rysunek 1. Rycina 1. Rodzinne idiopatyczne włóknienie płuc i niewydolność szpiku kostnego związana z nową mutacją w odwrotnej transkryptazie telomerazowej (TERT). Panel A pokazuje komputerowe tomograficzne badanie klatki piersiowej pacjenta uzyskane 2 miesiące przed przyjęciem. Przedstawiono rozlaną śródmiąższową chorobę płuc z rozmieszczeniem obwodowym i podstawnym związanym z plastrem miodu i bronchiolektazą. Panel B pokazuje rodowód rodowy. Kwadraty wskazują męskich członków rodziny i kręcą żeńskich członków rodziny. Cieniowanie oznacza pacjentów z potwierdzonym lub domniemanym idiopatycznym zwłóknieniem płuc. Zmarli członkowie rodziny są oznaczani ukośnikami z a pomocą symboli, a gwiazdka wskazuje pacjenta indeksowego. AML oznacza ostrą białaczkę szpikową. Panel C pokazuje medianę długości telomerów w limfocytach mierzoną za pomocą hybrydyzacji in situ metodą fluorescencji przepływowej. W przypadku tego pacjenta (punkt danych) długość ta była mniejsza od pierwszego percentyla dla wieku. Panel D pokazuje położenie podstawienia P923L w TERT (gwiazdka). Czerwony wskazuje domenę odwrotnej transkryptazy (RT). Panel E pokazuje próbkę z autopsji płuc, wskazującą na ciężkie zwłóknienie (strzałka).
Pacjentem był 56-letni dożywotni niepalący z hiperlipidemią, cukrzycą typu 2, leczonym niedoborem witaminy B12 i łagodną pancytopenią. Otrzymał diagnozę idiopatycznego zwłóknienia płuc w wieku 49 lat. Badanie funkcji płucnych na 2 miesiące przed przyjęciem ujawniło poważny ograniczający defekt wentylacyjny i zmniejszoną zdolność dyfuzji (patrz Tabela w dodatkowym dodatku, dostępna z pełnym tek stem tego listu na); tomografia komputerowa wykazała śródmiąższową chorobę płuc (ryc. 1A).
Pacjent miał dużą rodzinę (ryc. 1B). Jego ojciec miał włóknienie płuc, które zostało potwierdzone za pomocą biopsji. Jedna siostra zmarła na idiopatyczne włóknienie płuc. Druga siostra miała małopłytkowość i idiopatyczne zwłóknienie płuc, które zostało potwierdzone podczas autopsji. Trzecia siostra miała idiopatyczne zwłóknienie płuc i zmarła z powodu ostrej białaczki szpikowej.
Wartości laboratoryjne obejmowały liczbę białych krwinek wynoszącą 3,6 na milimetr sześcienny, poziom hemoglobiny 11,1 g na decylitr, liczbę płytek krwi 82 na milimetr sześcienny i poziom witaminy B12 519 pg na mililitr (patrz tabela 2 w dodatkowym dodatku ).
Szpik kostny pacjenta był umiarkowanie hipokomórkowy (30% komórkowy). Długość telomerów w limfocytach (ryc. 1C) i granulocytach była mniejsza niż pierwszy percentyl dla wieku, co było najbardziej zgodne z leżącą u podstaw mutacją kompleksu telomerazy. Sekwencjonowanie genów potwierdziło mutację heterozygotyczną w TERT, c: 2768C ? T, co powoduje substytucję leucyny dla proliny przy aminokwasach 923 (Figura 1D). Ta prolina jest zachowana we wszystkich kręgowcach, które badaliśmy i znajduje się w domniemanej domenie oligomeryzacji (ryc. w dodatkowym dodatku) 4. Brak wariantów na tym stanowisku wskazano w bazie danych bazy danych National Center for Biotechnology dbSNP. Ponadto, analiza in silico przy użyciu bazy danych SNPs3D sugeruje, że podstawienie P923L jest funkcjonalnie szkodliwe.
Stan oddechowy pacjenta zmniejszył się gwałtownie; zmarł na niedotlenienie oporne na leczenie. Autopsja potwierdziła ciężkie, rozproszone zwłóknienie płuc (ryc. 1E) z obecnością zmian w strukturze plastra miodu w podstawie płuc.
Przypadek ten ilustruje niektóre z plejotropowych efektów dysfunkcji telomerazy i pokazuje kliniczne znaczenie m utacji TERT P923L. Wspiera obserwację genetycznego przewidywania w rodzinach z mutacjami telomerazy i podkreśla znaczenie wzięcia historii rodziny, która nie jest ograniczona do jednego układu narządów. Większość pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc rozważa przeszczepienie płuc; będzie zatem ważne, aby określić, czy mutacje telomerazy zmieniają wyniki dla biorców przeszczepu płuc i czy tandemowy przeszczep szpiku kostnego przynosi korzyść podgrupie tych pacjentów. Lekarze powinni zwracać uwagę na mutacje telomerazy u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc i pancytopenią.
John M. Gansner, doktor medycyny
Ivan O. Rosas, MD
Benjamin L. Ebert, MD, Ph.D.
Brigham and Women s Hospital, Boston, MA
org
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
4 Referencje1 Calado RT, Young NS. Utrzymanie telomerów i niewydolność szpiku ludzkiego. Blood 2008; 111: 4446-4455
Crossref Web of Science Medline
2. Armanios M. Syndromes of telomere shortening. Annu Rev Genomics Hum Genet 2009; 10: 45-61
Crossref Web of Science Medline
3. Alder JK, Chen JJ, Lancaster [hasła pokrewne: gdynia psycholog, psycholog warszawa, Implanty Stomatologiczne ]