MUTD88 Mutacje i odpowiedz na Ibrutinib w makroglobulinemii Waldenströma

Sekwencjonowanie całego genomu zidentyfikowało wariant MYD88 L265P jako najbardziej rozpowszechnioną mutację u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma (WM), typem chłoniaka nieziarniczego.1 U 93% do 97% pacjentów z tym zaburzeniem specyficzny dla allelu łańcuch polimerazy- testy reakcji (AS-PCR) zidentyfikowały MYD88 L265P, co wynika z transwersji T ? C w pozycji 38182641 na chromosomie 3p22.2. Badania sygnalizacyjne wykazały, że zmutowane białko kodowane przez MYD88 L265P wyzwala wzrost guza poprzez aktywację wzmacniacza łańcucha lekkiego czynnika jądrowego kappa aktywowanych komórek B (NF-?B) przez kinazę tyrozynową Brutona. Ta kinaza jest kierowana przez ibutinib, lek, który jest szeroko stosowany w leczeniu nowotworów komórek B. Ponadto stwierdzono mutacje CXCR4 WHIM (związane z zespołem WHIM [brodawki, hipogammaglobulinemię, infekcje i mielokatheksję]), które wykryto prawie wyłącznie u pacjentów z WM, u których stwierdzono wariant L265P MYD88 , który przenosił oporność na ibrutinib. Tabela 1. Tabela 1. Wskaźnik odpowiedzi na Ibutynib u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma, zgodnie ze statusem mutacji. Wyniki te spowodowały kliniczne badanie ibrutynibu u wcześniej leczonych pacjentów z WM, które wykazało mniej ogólnych i głównych odpowiedzi u pacjentów z typem dzikim. MYD88 i CXCR4 niż te z wariantem MYD88 L265P i CXCR4 typu dzikiego lub CXCR4 WHIM.2 Jednak u siedmiu pacjentów z MYD88 typu dzikiego i CXCR4 u dwóch wystąpiła główna odpowiedź na ibrutinib. Korzystając z sekwencjonowania Sangera, stwierdziliśmy, że obaj pacjenci byli nosicielami mutacji MYD88, które nie podlegały analizie AS-PCR dla MYD88 L265P. Jeden pacjent miał transwersję G ? A w pozycji 38182292, która przewidziała wariant S243N MYD88, a druga miała substytucję TG ? CT w pozycji 38182641, która przewidziała wariant L265P MYD88. Zaktualizowane wskaźniki odpowiedzi dla tego badania są godne uwagi z powodu braku głównych odpowiedzi u pacjentów z MYD88 typu dzikiego na sekwencjonowanie Sangera (Tabela 1). Przeprowadziliśmy również sekwencjonowanie Sangera w próbkach nowotworu uzyskanych od 12 dodatkowych pacjentów z WM, którzy mieli niewykrywalny MYD88 L265P na AS-PCR. Transwersja AT ? C w pozycji 38182259, która przewidziała wariant M232T MYD88, została zidentyfikowana u pacjenta. Pacjenci z MYD88 dzikiego typu na sekwencjonowaniu Sangera mieli cechy histopatologiczne, które były podobne do cech u pacjentów ze zmutowanym MYD88, chociaż mediana obciążenia chorobą szpiku kostnego na początku u pacjentów z MYD88 typu dzikiego była znacznie niższa niż ta obserwowana u pacjentów z Wariant MYD88 L265P (17,5% w porównaniu do 40,0%), podobnie jak poziom IgM w surowicy (1115 mg na decylitr vs. 3270 mg na decylitr) .3 Pomimo niższego obciążenia chorobą u pacjentów z MYD88 typu dzikiego, ich mediana całkowitego przeżycia była krótszy niż u pacjentów ze zmutowanym MYD88 (4,7 roku w porównaniu z> 10 lat) z podobną obserwacją.3 Wszystkie mutacje MYD88 zaobserwowano również u pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych limfocytów B (DLBCL), szczególnie z podtypem ABC.4 Chociaż mutacje MYD88 inne niż L265P są rzadkie u pacjentów z WM, stanowią jedną czwartą wszystkich mutacji MYD88 u pacjentów z DLBCL.4 Mutacje MYD88, które występują u pacjentów z WM (MYD88 L265P, MYD88 S243N i MYD88 M232T), wszystkie wykazują wysokie poziomy transaktywacji NF-?B w badaniach transdukcji.4 Podobnie jak wariant MYD88 L265P, MYD88 S243N wyzwala aktywację NF-?B przez kinazę tyrozynową Brutona w komórkach WM, podczas gdy do zbadania pozostaje sygnał M232T MYD88 w WM. W przeciwieństwie do pacjentów z WM, pacjenci z DLBCL nie wykazują związku między stanem mutacji MYD88 a reakcją na ibrutinib. U takich pacjentów odpowiedź może być związana z mutacjami, które wpływają na przekazywanie sygnałów przez komórki B i re ceptory komórek T, takie jak CD79A / B i CARD11.5. Podsumowując, nasze odkrycia potwierdzają związek między mutacjami MYD88 a odpowiedzią na leczenie ibrutinibem u pacjentów z WM. Co więcej, wyniki te podkreślają potrzebę opracowania badań dotyczących genetycznych podstaw i opracowania ukierunkowanych terapii dla pacjentów z WM, którzy mają MYD88 typu dzikiego. Steven P. Treon, MD, Ph.D. Lian Xu, MS Zachary Hunter, Ph.D. Bing Center dla makroglobulinemii Waldenströma, Boston MA harvard.edu Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie. 5 Referencje1. Treon SP, Xu L, Yang G, i in. MYD88 L265P mutacja somatyczna w makroglobulinemii Waldenströma. N Engl J Med 2012; 367: 826-833 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, i in. Ibrutinib w wcześniej leczonej makroglobulinemii Waldenströma. N Engl J Med 2015; 372: 1430-1440 Bezpłatny, pełny tekst Web of Scien ce Medline 3 Treon SP, Cao Y, Xu L, Yang G, Liu X, Hunter ZR. Mutacje somatyczne w MYD88 i CXCR4 są determ [podobne: stomatolog zielona góra, endokrynolog Wrocław, psycholog poznań ]