Co-stymulacja CD27 zwiększa obfitość regulatorowych komórek T i zmniejsza miażdżycę u myszy hiperlipidemicznych

Różne adaptacyjne komórki odpornościowe, w tym limfocyty T, odgrywają kluczową rolę w modulowaniu aterogenezy, progresji płytek i dysfunkcji naczyń.

Podczas indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej komórki T muszą rozpoznawać swój pokrewny antygen poprzez swoisty receptor antygenu komórek T (TCR) i otrzymywać odpowiednią ko-stymulację ich aktywacji, proliferacji, przeżycia i różnicowania efektorowego.3 Ostatnie badania wykazały, że ablacja CD28 lub jego ligandów CD80 lub CD86 łagodzi aterogenezę i promuje stabilne blaszki.4 Oś kostymulująca CD40 / CD154 (CD40L) wywiera wiele różnych efektów i bierze udział w pomaganiu komórkom B w zmianie izotypu przeciwciała i aktywacji komórek, w tym uwalnianie cytokiny. 5 Niedobór CD40 lub CD154 prowadzi do znacznego zmniejszenia obciążenia blaszkami miażdżycowymi.6,7

Ko-stymulujący receptor CD27 i jego ligand CD70 należą do receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) i rodziny ligandów. Obie odgrywają decydującą rolę w ustalaniu odpowiedzi limfocytów T i pamięci. 8-10 CD27 ulega ekspresji na naiwnych komórkach T w stanie ustalonym, podczas gdy występuje również w komórkach naturalnych zabójców (NK), aktywowanych komórkach B i krwiotwórczych komórkach macierzystych u myszy. CD70 ulega przejściowej ekspresji na aktywowanych komórkach T, komórkach B i komórkach dendrytycznych (DC), odzwierciedlając w ten sposób ostatnią stymulację antygenową. Jednakże, rouleukowe komórki nabłonka grasicy (mTEC) i oporne na promieniowanie komórki prezentujące antygen (APC) w blaście właściwej eksprymują CD70 w sposób konstytutywny.11,12 Wyłączny wzór ekspresji CD27 i CD70 sugeruje ważną rolę tych cząsteczek podczas inicjacji T. odpowiedź komórkowa nie tylko w miejscu pierwotnym, ale także w tkance nie-limfatycznej.

Rozwój grasicy konwencjonalnych limfocytów T CD4 + i CD8 + wydaje się niezależny od CD27 w warunkach stanu ustalonego.8 Niemniej, ostatnie badania wskazują, że interakcje między CD27 na rozwijające się komórki T i CD70 na mTEC i DC w rdzeniu zarodników zmniejsza apoptozę i promuje rozwój naturalnych (n) komórek T regulatorowych (Treg) .12

Po ostrej aktywacji immunologicznej, takiej jak infekcja, ko-stymulacja CD27 / CD70 stymuluje klonalną ekspansję komórek T specyficznych względem antygenu i jest wymagana do ustalenia pamięci komórek T, między innymi przez promowanie przeżycia aktywowanych komórek T.13-17.

Co więcej, ko-stymulacja CD27 / CD70 ułatwia przeżycie efektorowych komórek T w tkankach nie-limfatycznych poprzez stymulowanie ich autokrynnej produkcji interleukiny (IL) -2.

Różne podgrupy komórek T CD4 + odgrywają decydującą rolę w progresji miażdżycy. Rzeczywiście, komórki Th1 i ich kluczowe cytokiny, w tym interferon gamma (IFNγ), wywołują zapalenie i miażdżycę tętnic, podczas gdy rola komórek Th17 i ich charakterystycznej cytokiny IL-17 pozostaje kontrowersyjna.18,19 CD4 + Treby tłumią odpowiedź efektorowych komórek T, kontrolując w ten sposób działanie prozapalne. i chroniąc przed miażdżycą. Warto zauważyć, że pacjenci cierpiący na ostre zespoły wieńcowe mają zmniejszoną liczbę i hamują aktywność krążących Treg w porównaniu z kontrolnymi.20-23 U myszy hiperlipidemicznych przenoszenie Tregs4 lub indukcja odpowiedzi Treg24 łagodziło miażdżycę tętnic, podczas gdy wyczerpywanie Treg pogorszyło się. choroba.25

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę komórek T w miażdżycy tętnic i wszechstronny wkład sygnalizacji CD27 w modulowaniu funkcji konwencjonalnych i regulatorowych komórek T, zbadaliśmy wpływ niedoboru CD27 na wczesne i zaawansowane stadia miażdżycy w dwóch różnych mysich modelach miażdżycy.

Metody

Cd27 + / + Apoe – / – i Cd27 – / – Apoe – / – Mioty z miotu karmiono normalną karmą dla dzieci przez 18 lub 28 tygodni. W osobnym zestawie eksperymentów, myszy Apoe – / – napromieniowane nasennie rekonstytuowano z użyciem szpiku kostnego Cd27 + / + Apoe – / – lub Cd27 – / – Apoe – / – i karmiono dietą bogatą w cholesterol przez 7 tygodni, aż do ich poświęcenia. . Następnie analizowano zmiany miażdżycowe i przeprowadzono analizę ekspresji genów oraz cytometrię przepływową tętnic, krwi i tkanek limfoidalnych. Limfocyty T CD4 + i Treg zostały wyizolowane ze śledziony i użyte odpowiednio do testów transmigracyjnych i testów supresji. Szczegółowe metody są dostępne w Uzupełniających danych online.

Wyniki

CD27 ulega kolokalizacji z limfocytami T i współpracownikami z uszkodzonymi ludzkimi zmianami miażdżycowymi

Ludzkie blaszki miażdżycowe tętnic szyjnych, sklasyfikowane histologicznie jako zerwane, wykazują wyższą ekspresję CD27 w porównaniu ze stabilnymi blaszkami miażdżycowymi tętnic szyjnych (Figura 1A). CD27 jest prawie wyłącznie eksprymowany na komórkach T CD3 + w ludzkich zmianach miażdżycowych (Figura 1B). Podobne wyniki uzyskano w zmianach miażdżycowych u myszy z hiperlipidemią Apoe – / – zawierających komórki w kształcie limfocytów pozytywne dla CD27. Większość komórek CD27 + była pozytywna dla CD4, CD8, Foxp3, podczas gdy makrofagi (Mac3 +) i komórki mięśni gładkich [SMC; alfa aktyny mięśni gładkich (ASMA) +] nie eksprymuje CD27 (rysunek 1C, patrz materiał uzupełniający online, rysunek S1A-C). Cytometria przepływowa aorty (ryc. 1D-I) i suspensia śledziona
[patrz też: olx gryfino, kopia odmiana, pci medycyna ]

Indukowane przez HCV zapalenie naczyn

width=525Saadoun i jego współpracownicy (wydanie grudnia) informują o korzystnym wpływie leczenia małymi dawkami interleukiny-2 u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem naczyń wywołanym przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i krioglobulinemię, w tym poprawy klinicznej i odzyskiwania poziomów regulatorowe limfocyty T (Tregi) CD4 +, CD25high i widełek P3 + (FOXP3 +). Choroby autoimmunologiczne przypisuje się rozkładowi tolerancji immunologicznej2; przywrócenie homeostazy układu odpornościowego ma zatem potencjał terapeutyczny. Ponieważ tolerogenne Tregi są anergiczne3 bez interleukiny-2, badanie przeprowadzone przez Saadoun i współpracowników, które pokazuje, że podawanie małej dawki interleukiny-2 może zwiększać poziomy funkcjonalnie krążących Treg in vivo, jest krokiem naprzód w kierunku immunoterapii Treg.
Jednak nadal istnieją obawy dotyczące stabilności FOXP3 + i funkcji Treg w miejscach zapalnych, takich jak wątroba zakażona HCV. Choci aż modele in vivo sugerują, że funkcja Treg pozostaje stabilna w obecności stanów zapalnych, 4 badania kliniczne sugerują, że Tregi mogą nie działać w mikrośrodowisku objętym stanem zapalnym.5 Tak więc, mając na uwadze zdolność niskiej dawki interleukiny-2 do zwiększania krążących poziomów Treg jest zachęcające, lepsze zrozumienie tego, jak wpływa na Treg i inne komórki odpornościowe w stan zapalny lokalnego mikrośrodowiska może mieć kluczowe znaczenie dla maksymalizacji ich potencjału terapeutycznego.
Ye Htun Oo, Ph.D. Czytaj dalej Indukowane przez HCV zapalenie naczyn

Zapalne choroby miesni

W artykule przeglądowym na temat zapalnych chorób mięśni Dalakas (wydanie 30 kwietnia) przedstawia cztery główne podtypy. W 1998 r. Gherardi i in. opisali nowy, ale nierozpoznany wariant kliniczny, zwany makrofagowym zapaleniem mięśnia sercowego, 2 stan, który przedstawia się jako rozproszone bóle mięśni o zmiennym natężeniu związane z przewlekłym zmęczeniem. Ból mięśniowy dotyka głównie kończyn dolnych i często jest obciążany ćwiczeniami. Jest związany z bólem stawów u 50 do 60% pacjentów, a także gorączką u 30% pacjentów.3 Wyniki dotyczące elektromiografii mogą być miopatyczne, a poziom kinazy kreatynowej może być podwyższony u maksymalnie 50% pacjentów.4 Choroba ta jest związane z domięśniową iniekcją wodorotlenku glinu, który jest stosowany jako adiuwant w kilku szczepionkach (zapalenie wątroby typu A i B) .3 Biopsja mięśnia, w tym powięź, w miejscu immunizacji ujawnia patognomoniczną ogniskową makrofagową infiltrację z in tracytoplazmatycznymi inkluzjami krystalicznymi odpowiadającymi złogi aluminium.2 Ten obraz jest częścią zapalnego zespołu autoimmunologicznego wywołanego przez adiuwanty Pablo Young, MD Barbara C. Czytaj dalej Zapalne choroby miesni

Stwardnienie rozsiane i przeciwciala przeciw KIR4.1

Doniesienia o preferencyjnym wykrywaniu autoprzeciwciał przeciw prostoliniowemu kanałowi potasowemu prostującemu się 4.1 (KIR4.1) podniosły możliwość przełomu w zrozumieniu patofizjologii stwardnienia rozsianego. Przeciwciała przeciwko pełnej długości białku lub peptydowi KIR4.1 (aminokwasy od 83 do 120) wykryto za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) w 47% próbek surowicy pobranych od osób dorosłych ze stwardnieniem rozsianym lub klinicznie izolowanym zespołem (CIS, scharakteryzowany przez objawy neurologiczne, które mogą być prekursorami stwardnienia rozsianego) oraz w jeszcze większym odsetku pacjentów pediatrycznych ze stwardnieniem rozsianym2, ale nie u osób zdrowych. Kolejne niezależne badania, które przeprowadzono z zastosowaniem peptydowego testu ELISA lub dodatkowych podejść komórkowych, wykazały niewielkie lub żadne różnice między pacjentami a grupami kontrolnymi.3-5 Różne różnice techniczne odróżniają badania, z których najwa żniejszym jest zastosowanie rekombinantu. Białko KIR4.1 w oryginalnym raporcie1,2 i użycie syntetycznego peptydu przez innych badaczy.3-5 W dużym, zaślepionym badaniu replikacji przetestowaliśmy próbki surowicy pobrane od 141 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (w tym 82 z CIS) i 131 kontrolnych (w tym 48 z innymi niezapalną chorobą neurologiczną, 48 z chorobą neurodegeneracyjną i 35 z inną zapalną chorobą neurologiczną) (Tabela S1 w Dodatku uzupełniającym, dostępna wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). W tych badaniach stosowaliśmy zarówno peptyd jak i test ELISA białka, jak opisano wcześniej.1,2 Rysunek 1. Ryc. Czytaj dalej Stwardnienie rozsiane i przeciwciala przeciw KIR4.1

Badanie bezpieczenstwa stosowania salmeterolu w astmie u doroslych

width=525Badanie zgłoszone przez Stempel i in. (Wydanie z 12 maja), 1, które jest jednym z pięciu dużych badań przeprowadzonych zgodnie z wymaganiami FDA (Food and Drug Administration), 2 pokazuje bezpieczeństwo wziewnego długo działającego beta-agonisty (LABA) u pacjentów z astmą. Obawy dotyczące projektu badania zostały już wcześniej podniesione3. Projekt badania zalecany przez FDA pozwolił na wycofanie LABA. Poprzednie metaanalizy wykazały, że połączenie wziewnego glukokortykoidu z LABA zmniejszyło częstość zaostrzeń astmy4 i zwiększyło częstość zaostrzeń po odstawieniu LABA.5 Badanie przeprowadzone przez Stempel i wsp. obejmowała podgrupę pacjentów, u których astma była dobrze kontrolowana przez wziewny glukokortykoid plus LABA na początku badania i którzy byli losowo przydzielani do podtrzymywania lub zaprzestania stosowania LABA podczas badania. Czytaj dalej Badanie bezpieczenstwa stosowania salmeterolu w astmie u doroslych

Rozszerzanie roli zaawansowanych lekarzy pielęgniarskich – ryzyko i nagrody AD 3

Liczba zapisów na studia licencjackie w zakresie programów pielęgniarskich w latach 2006-2011 wzrosła o 26,6%, z 133578 do 169.15 osób, według Amerykańskiego Stowarzyszenia Kolegiów Pielęgniarskich. W tym samym okresie liczba przyjęć na studia magisterskie wzrosła o 68,6%, z 56 028 do 94 480 osób; tytuł magistra jest minimalnym wymaganiem, aby pielęgniarka zakwalifikowała się jako APRN. Matematyki w doktorze programów praktyki pielęgniarskiej wzrosła o 955.0%, z 862 do 9094 osób. Jednak 75.587 kwalifikowanych wnioskodawców odmówiono przyjęcia do matury i absolwentów programów pielęgniarskich w 2011 roku z powodu niewystarczającej liczby wydziałów, klinicznych i sal lekcyjnych, a także ze względu na ograniczenia budżetowe. 24 W odpowiedzi na wzrost lekarza z programów praktyk pielęgniarskich, Dr Roland Goetz, przewodniczący zarządu Amerykańskiej Akademii Lekarzy Rodzinnych (AAFP), powiedział, że zawód obawia się, że traci on kontrolę nad słowem lekarz. 25,26 W odpowiedzi na tę obawę i związane z nią kwestie, AMA rozpoczęła kampania prawda w reklamie , ponieważ stowarzyszenie twierdziło, że niektórzy pacjenci mieli trudności z rozróżnieniem między lekarzem a niefizycznym lekarzem . Czytaj dalej Rozszerzanie roli zaawansowanych lekarzy pielęgniarskich – ryzyko i nagrody AD 3

Wydatki na opiekę zdrowotną – gigantyczne zabicie lub spanie? AD 3

Jednak większość prognoz nie wymaga znacznego wzrostu liczby kosztownych nowych terapii. Zatwierdzenie nowych leków nie zwiększyło się znacząco, a 17% bieżących wydatków na farmaceutyki przeznacza się na leki, które zgodnie z oczekiwaniami zostaną unieważnione w ciągu najbliższych 5 lat3. Z tego powodu prognozy wzrostu wydatków związanych z farmacją generalnie sugerują jedynie nieznaczny wzrost minima z ostatnich kilku lat 31, chociaż niektórzy obserwatorzy obawiają się, że fala kosztownych nowych środków biologicznych (dla których rzadkie substytuty są rzadkie) wkrótce zalać rynek. Dyfuzja istniejących form technologii jest równie ważna, jak rozwój nowych, a także tutaj pojawiły się główne tendencje spowalniające. Zastosowanie zaawansowanego obrazowania diagnostycznego wzrosło o ponad 6% rocznie od połowy lat 90. do połowy lat 2000., ale później uległo spłaszczeniu 33. Czytaj dalej Wydatki na opiekę zdrowotną – gigantyczne zabicie lub spanie? AD 3

Rodzinne guzy podścieliska przewodu pokarmowego i mutacje linii zarodkowej

Guzy zrębu żołądkowo-jelitowego mogą być sporadyczne lub dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, samodzielnie lub jako składnik zespołu związanego z innymi nowotworami, na przykład w kontekście neurofibromatozy typu 1.1 Opisaliśmy siedmiu mężczyzn i pięć kobiet (mediana wieku, 23 lata). lat) z pięciu niepowiązanych rodzin, które miały zarówno nowotwory podścieliska żołądkowo-jelitowego, jak i paragangliomy. Podatność na nowotwory została odziedziczona w sposób najwyraźniej autosomalny dominujący, z niepełną penetracją.2 Stan ten określano jako diadę paraganglioma i żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych lub zespół Carney-Stratakis (lub diadę Carney-Stratakis ). ) .3
Mutacje genów kodujących bursztynianowe podjednostki B, C i D dehydrogenazy bursztynianowej (SDHB, SDHC i SDHD) opisano w odziedziczonym skrzeplinie i guzie chromochłonnym4, ale nie w rodzinnych guzach żołądkowo-jelitowych. Historia rodziny pokrewnej z wieloma nićmiakami przyzębia i mutacją SDHB z zarodków obejmowała osobę z nowotworem podścieliska przewodu pokarmowego, 5 ale ani krew ani próbki tkanek od tego pacjenta nie były badane pod kątem nieprawidłowości SDHB. Czytaj dalej Rodzinne guzy podścieliska przewodu pokarmowego i mutacje linii zarodkowej

Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide

Stwardnienie rozsiane ma istotny klinicznie składnik dziedziczny. Przeprowadziliśmy badanie stowarzyszeń genomowych w celu zidentyfikowania alleli związanych z ryzykiem stwardnienia rozsianego. Metody
Wykorzystaliśmy technologię mikromacierzy DNA do identyfikacji powszechnych wariantów sekwencji DNA w 931 rodzinnych triach (składających się z chorego dziecka i obojga rodziców) i przetestowaliśmy je pod kątem asocjacji. W celu replikacji genotypowaliśmy kolejne 609 triów rodzinnych, 2322 przypadki i 789 osób kontrolnych oraz wykorzystano dane genotypowania z dwóch zewnętrznych zestawów danych kontrolnych. Przeprowadzono wspólną analizę danych z 12 360 pacjentów w celu oszacowania ogólnego znaczenia i wielkości efektu powiązań między allelami a ryzykiem stwardnienia rozsianego. Czytaj dalej Allele ryzyka dla stwardnienia rozsianego zidentyfikowane w badaniu Genomewide