Co-stymulacja CD27 zwiększa obfitość regulatorowych komórek T i zmniejsza miażdżycę u myszy hiperlipidemicznych

Różne adaptacyjne komórki odpornościowe, w tym limfocyty T, odgrywają kluczową rolę w modulowaniu aterogenezy, progresji płytek i dysfunkcji naczyń.

Podczas indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej komórki T muszą rozpoznawać swój pokrewny antygen poprzez swoisty receptor antygenu komórek T (TCR) i otrzymywać odpowiednią ko-stymulację ich aktywacji, proliferacji, przeżycia i różnicowania efektorowego.3 Ostatnie badania wykazały, że ablacja CD28 lub jego ligandów CD80 lub CD86 łagodzi aterogenezę i promuje stabilne blaszki.4 Oś kostymulująca CD40 / CD154 (CD40L) wywiera wiele różnych efektów i bierze udział w pomaganiu komórkom B w zmianie izotypu przeciwciała i aktywacji komórek, w tym uwalnianie cytokiny. 5 Niedobór CD40 lub CD154 prowadzi do znacznego zmniejszenia obciążenia blaszkami miażdżycowymi.6,7

Ko-stymulujący receptor CD27 i jego ligand CD70 należą do receptora czynnika martwicy nowotworu (TNF) i rodziny ligandów. Obie odgrywają decydującą rolę w ustalaniu odpowiedzi limfocytów T i pamięci. 8-10 CD27 ulega ekspresji na naiwnych komórkach T w stanie ustalonym, podczas gdy występuje również w komórkach naturalnych zabójców (NK), aktywowanych komórkach B i krwiotwórczych komórkach macierzystych u myszy. CD70 ulega przejściowej ekspresji na aktywowanych komórkach T, komórkach B i komórkach dendrytycznych (DC), odzwierciedlając w ten sposób ostatnią stymulację antygenową. Jednakże, rouleukowe komórki nabłonka grasicy (mTEC) i oporne na promieniowanie komórki prezentujące antygen (APC) w blaście właściwej eksprymują CD70 w sposób konstytutywny.11,12 Wyłączny wzór ekspresji CD27 i CD70 sugeruje ważną rolę tych cząsteczek podczas inicjacji T. odpowiedź komórkowa nie tylko w miejscu pierwotnym, ale także w tkance nie-limfatycznej.

Rozwój grasicy konwencjonalnych limfocytów T CD4 + i CD8 + wydaje się niezależny od CD27 w warunkach stanu ustalonego.8 Niemniej, ostatnie badania wskazują, że interakcje między CD27 na rozwijające się komórki T i CD70 na mTEC i DC w rdzeniu zarodników zmniejsza apoptozę i promuje rozwój naturalnych (n) komórek T regulatorowych (Treg) .12

Po ostrej aktywacji immunologicznej, takiej jak infekcja, ko-stymulacja CD27 / CD70 stymuluje klonalną ekspansję komórek T specyficznych względem antygenu i jest wymagana do ustalenia pamięci komórek T, między innymi przez promowanie przeżycia aktywowanych komórek T.13-17.

Co więcej, ko-stymulacja CD27 / CD70 ułatwia przeżycie efektorowych komórek T w tkankach nie-limfatycznych poprzez stymulowanie ich autokrynnej produkcji interleukiny (IL) -2.

Różne podgrupy komórek T CD4 + odgrywają decydującą rolę w progresji miażdżycy. Rzeczywiście, komórki Th1 i ich kluczowe cytokiny, w tym interferon gamma (IFNγ), wywołują zapalenie i miażdżycę tętnic, podczas gdy rola komórek Th17 i ich charakterystycznej cytokiny IL-17 pozostaje kontrowersyjna.18,19 CD4 + Treby tłumią odpowiedź efektorowych komórek T, kontrolując w ten sposób działanie prozapalne. i chroniąc przed miażdżycą. Warto zauważyć, że pacjenci cierpiący na ostre zespoły wieńcowe mają zmniejszoną liczbę i hamują aktywność krążących Treg w porównaniu z kontrolnymi.20-23 U myszy hiperlipidemicznych przenoszenie Tregs4 lub indukcja odpowiedzi Treg24 łagodziło miażdżycę tętnic, podczas gdy wyczerpywanie Treg pogorszyło się. choroba.25

Biorąc pod uwagę znaczącą rolę komórek T w miażdżycy tętnic i wszechstronny wkład sygnalizacji CD27 w modulowaniu funkcji konwencjonalnych i regulatorowych komórek T, zbadaliśmy wpływ niedoboru CD27 na wczesne i zaawansowane stadia miażdżycy w dwóch różnych mysich modelach miażdżycy.

Metody

Cd27 + / + Apoe – / – i Cd27 – / – Apoe – / – Mioty z miotu karmiono normalną karmą dla dzieci przez 18 lub 28 tygodni. W osobnym zestawie eksperymentów, myszy Apoe – / – napromieniowane nasennie rekonstytuowano z użyciem szpiku kostnego Cd27 + / + Apoe – / – lub Cd27 – / – Apoe – / – i karmiono dietą bogatą w cholesterol przez 7 tygodni, aż do ich poświęcenia. . Następnie analizowano zmiany miażdżycowe i przeprowadzono analizę ekspresji genów oraz cytometrię przepływową tętnic, krwi i tkanek limfoidalnych. Limfocyty T CD4 + i Treg zostały wyizolowane ze śledziony i użyte odpowiednio do testów transmigracyjnych i testów supresji. Szczegółowe metody są dostępne w Uzupełniających danych online.

Wyniki

CD27 ulega kolokalizacji z limfocytami T i współpracownikami z uszkodzonymi ludzkimi zmianami miażdżycowymi

Ludzkie blaszki miażdżycowe tętnic szyjnych, sklasyfikowane histologicznie jako zerwane, wykazują wyższą ekspresję CD27 w porównaniu ze stabilnymi blaszkami miażdżycowymi tętnic szyjnych (Figura 1A). CD27 jest prawie wyłącznie eksprymowany na komórkach T CD3 + w ludzkich zmianach miażdżycowych (Figura 1B). Podobne wyniki uzyskano w zmianach miażdżycowych u myszy z hiperlipidemią Apoe – / – zawierających komórki w kształcie limfocytów pozytywne dla CD27. Większość komórek CD27 + była pozytywna dla CD4, CD8, Foxp3, podczas gdy makrofagi (Mac3 +) i komórki mięśni gładkich [SMC; alfa aktyny mięśni gładkich (ASMA) +] nie eksprymuje CD27 (rysunek 1C, patrz materiał uzupełniający online, rysunek S1A-C). Cytometria przepływowa aorty (ryc. 1D-I) i suspensia śledziona
[patrz też: allenort warszawa, kopia odmiana, pci medycyna ]

Indukowane przez HCV zapalenie naczyn

width=525Saadoun i jego współpracownicy (wydanie grudnia) informują o korzystnym wpływie leczenia małymi dawkami interleukiny-2 u pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem naczyń wywołanym przez wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i krioglobulinemię, w tym poprawy klinicznej i odzyskiwania poziomów regulatorowe limfocyty T (Tregi) CD4 +, CD25high i widełek P3 + (FOXP3 +). Choroby autoimmunologiczne przypisuje się rozkładowi tolerancji immunologicznej2; przywrócenie homeostazy układu odpornościowego ma zatem potencjał terapeutyczny. Ponieważ tolerogenne Tregi są anergiczne3 bez interleukiny-2, badanie przeprowadzone przez Saadoun i współpracowników, które pokazuje, że podawanie małej dawki interleukiny-2 może zwiększać poziomy funkcjonalnie krążących Treg in vivo, jest krokiem naprzód w kierunku immunoterapii Treg.
Jednak nadal istnieją obawy dotyczące stabilności FOXP3 + i funkcji Treg w miejscach zapalnych, takich jak wątroba zakażona HCV. Choci aż modele in vivo sugerują, że funkcja Treg pozostaje stabilna w obecności stanów zapalnych, 4 badania kliniczne sugerują, że Tregi mogą nie działać w mikrośrodowisku objętym stanem zapalnym.5 Tak więc, mając na uwadze zdolność niskiej dawki interleukiny-2 do zwiększania krążących poziomów Treg jest zachęcające, lepsze zrozumienie tego, jak wpływa na Treg i inne komórki odpornościowe w stan zapalny lokalnego mikrośrodowiska może mieć kluczowe znaczenie dla maksymalizacji ich potencjału terapeutycznego.
Ye Htun Oo, Ph.D. Czytaj dalej Indukowane przez HCV zapalenie naczyn

Zapalne choroby miesni

W artykule przeglądowym na temat zapalnych chorób mięśni Dalakas (wydanie 30 kwietnia) przedstawia cztery główne podtypy. W 1998 r. Gherardi i in. opisali nowy, ale nierozpoznany wariant kliniczny, zwany makrofagowym zapaleniem mięśnia sercowego, 2 stan, który przedstawia się jako rozproszone bóle mięśni o zmiennym natężeniu związane z przewlekłym zmęczeniem. Ból mięśniowy dotyka głównie kończyn dolnych i często jest obciążany ćwiczeniami. Jest związany z bólem stawów u 50 do 60% pacjentów, a także gorączką u 30% pacjentów.3 Wyniki dotyczące elektromiografii mogą być miopatyczne, a poziom kinazy kreatynowej może być podwyższony u maksymalnie 50% pacjentów.4 Choroba ta jest związane z domięśniową iniekcją wodorotlenku glinu, który jest stosowany jako adiuwant w kilku szczepionkach (zapalenie wątroby typu A i B) .3 Biopsja mięśnia, w tym powięź, w miejscu immunizacji ujawnia patognomoniczną ogniskową makrofagową infiltrację z in tracytoplazmatycznymi inkluzjami krystalicznymi odpowiadającymi złogi aluminium.2 Ten obraz jest częścią zapalnego zespołu autoimmunologicznego wywołanego przez adiuwanty Pablo Young, MD Barbara C. Czytaj dalej Zapalne choroby miesni

Stwardnienie rozsiane i przeciwciala przeciw KIR4.1

Doniesienia o preferencyjnym wykrywaniu autoprzeciwciał przeciw prostoliniowemu kanałowi potasowemu prostującemu się 4.1 (KIR4.1) podniosły możliwość przełomu w zrozumieniu patofizjologii stwardnienia rozsianego. Przeciwciała przeciwko pełnej długości białku lub peptydowi KIR4.1 (aminokwasy od 83 do 120) wykryto za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) w 47% próbek surowicy pobranych od osób dorosłych ze stwardnieniem rozsianym lub klinicznie izolowanym zespołem (CIS, scharakteryzowany przez objawy neurologiczne, które mogą być prekursorami stwardnienia rozsianego) oraz w jeszcze większym odsetku pacjentów pediatrycznych ze stwardnieniem rozsianym2, ale nie u osób zdrowych. Kolejne niezależne badania, które przeprowadzono z zastosowaniem peptydowego testu ELISA lub dodatkowych podejść komórkowych, wykazały niewielkie lub żadne różnice między pacjentami a grupami kontrolnymi.3-5 Różne różnice techniczne odróżniają badania, z których najwa żniejszym jest zastosowanie rekombinantu. Białko KIR4.1 w oryginalnym raporcie1,2 i użycie syntetycznego peptydu przez innych badaczy.3-5 W dużym, zaślepionym badaniu replikacji przetestowaliśmy próbki surowicy pobrane od 141 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (w tym 82 z CIS) i 131 kontrolnych (w tym 48 z innymi niezapalną chorobą neurologiczną, 48 z chorobą neurodegeneracyjną i 35 z inną zapalną chorobą neurologiczną) (Tabela S1 w Dodatku uzupełniającym, dostępna wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). W tych badaniach stosowaliśmy zarówno peptyd jak i test ELISA białka, jak opisano wcześniej.1,2 Rysunek 1. Ryc. Czytaj dalej Stwardnienie rozsiane i przeciwciala przeciw KIR4.1

Badanie bezpieczenstwa stosowania salmeterolu w astmie u doroslych

width=525Badanie zgłoszone przez Stempel i in. (Wydanie z 12 maja), 1, które jest jednym z pięciu dużych badań przeprowadzonych zgodnie z wymaganiami FDA (Food and Drug Administration), 2 pokazuje bezpieczeństwo wziewnego długo działającego beta-agonisty (LABA) u pacjentów z astmą. Obawy dotyczące projektu badania zostały już wcześniej podniesione3. Projekt badania zalecany przez FDA pozwolił na wycofanie LABA. Poprzednie metaanalizy wykazały, że połączenie wziewnego glukokortykoidu z LABA zmniejszyło częstość zaostrzeń astmy4 i zwiększyło częstość zaostrzeń po odstawieniu LABA.5 Badanie przeprowadzone przez Stempel i wsp. obejmowała podgrupę pacjentów, u których astma była dobrze kontrolowana przez wziewny glukokortykoid plus LABA na początku badania i którzy byli losowo przydzielani do podtrzymywania lub zaprzestania stosowania LABA podczas badania. Czytaj dalej Badanie bezpieczenstwa stosowania salmeterolu w astmie u doroslych

Rozszerzanie roli zaawansowanych lekarzy pielęgniarskich – ryzyko i nagrody AD 3

Liczba zapisów na studia licencjackie w zakresie programów pielęgniarskich w latach 2006-2011 wzrosła o 26,6%, z 133578 do 169.15 osób, według Amerykańskiego Stowarzyszenia Kolegiów Pielęgniarskich. W tym samym okresie liczba przyjęć na studia magisterskie wzrosła o 68,6%, z 56 028 do 94 480 osób; tytuł magistra jest minimalnym wymaganiem, aby pielęgniarka zakwalifikowała się jako APRN. Matematyki w doktorze programów praktyki pielęgniarskiej wzrosła o 955.0%, z 862 do 9094 osób. Jednak 75.587 kwalifikowanych wnioskodawców odmówiono przyjęcia do matury i absolwentów programów pielęgniarskich w 2011 roku z powodu niewystarczającej liczby wydziałów, klinicznych i sal lekcyjnych, a także ze względu na ograniczenia budżetowe. 24 W odpowiedzi na wzrost lekarza z programów praktyk pielęgniarskich, Dr Roland Goetz, przewodniczący zarządu Amerykańskiej Akademii Lekarzy Rodzinnych (AAFP), powiedział, że zawód obawia się, że traci on kontrolę nad słowem lekarz. 25,26 W odpowiedzi na tę obawę i związane z nią kwestie, AMA rozpoczęła kampania prawda w reklamie , ponieważ stowarzyszenie twierdziło, że niektórzy pacjenci mieli trudności z rozróżnieniem między lekarzem a niefizycznym lekarzem . Czytaj dalej Rozszerzanie roli zaawansowanych lekarzy pielęgniarskich – ryzyko i nagrody AD 3

Wydatki na opiekę zdrowotną – gigantyczne zabicie lub spanie? AD 3

Jednak większość prognoz nie wymaga znacznego wzrostu liczby kosztownych nowych terapii. Zatwierdzenie nowych leków nie zwiększyło się znacząco, a 17% bieżących wydatków na farmaceutyki przeznacza się na leki, które zgodnie z oczekiwaniami zostaną unieważnione w ciągu najbliższych 5 lat3. Z tego powodu prognozy wzrostu wydatków związanych z farmacją generalnie sugerują jedynie nieznaczny wzrost minima z ostatnich kilku lat 31, chociaż niektórzy obserwatorzy obawiają się, że fala kosztownych nowych środków biologicznych (dla których rzadkie substytuty są rzadkie) wkrótce zalać rynek. Dyfuzja istniejących form technologii jest równie ważna, jak rozwój nowych, a także tutaj pojawiły się główne tendencje spowalniające. Zastosowanie zaawansowanego obrazowania diagnostycznego wzrosło o ponad 6% rocznie od połowy lat 90. do połowy lat 2000., ale później uległo spłaszczeniu 33. Czytaj dalej Wydatki na opiekę zdrowotną – gigantyczne zabicie lub spanie? AD 3

Celowanie w niedokrwistość z erytropoetyną podczas choroby krytycznej cd

Pacjenci z traumą mają wyższe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż inni chorzy na OIT, co może zmniejszyć liczbę pacjentów potrzebnych do zaszkodzenia . Wnioski dotyczące podgrup są ograniczone przez niejasne mechanizmy działania, które wydają się być wyłączne dla pacjentów urazowych i nie są mediowany przez uniknięcie transfuzji. Ostatecznie, zwiększona śmiertelność w badaniach z udziałem innych populacji otrzymujących więcej niż trzy dawki erytropoetyny nadal budzi obawy2, 6. Ufamy, że wyniki tej podgrupy będącej wynikiem hipotezy zostaną przetestowane w dużej, rygorystycznej próbie, aby dokładnie ocenić wykorzystanie erytropoetyna u pacjentów po urazach. Jeśli chodzi o inne kierunki badań, ta intrygująca próba powinna skłonić niektórych badaczy do badań od łóżka do łóżka , aby wyjaśnić potencjalne korzyści związane z przeżyciem erytropoetyny u pacjentów po urazie; inni mogą szukać zrozumienia nieprzewidzianych zdarzeń niepożądanych. Czytaj dalej Celowanie w niedokrwistość z erytropoetyną podczas choroby krytycznej cd

Ewaluacja nauki i etyki badań nad ludźmi: przewodnik dla członków IRB

W ciągu ostatnich kilku lat kilka książek miało na celu pomóc członkom instytucjonalnych komisji weryfikacyjnych (IRB) spełnić ich rolę w ochronie tych, którzy uczestniczą w zatwierdzonych badaniach biomedycznych i behawioralnych. Ta książka, najnowszy dodatek do listy, przedstawia członków IRB w labiryncie zagadnień etycznych, wymogów prawnych i kwestii proceduralnych, w których muszą uczestniczyć podczas przeglądu protokołów oraz ich nadzoru i okresowych przeglądów zatwierdzonych badań. Mazur obejmuje znane tereny dotyczące zadań IRB oraz podstawowe pojęcia i pojęcia, które członkowie muszą zrozumieć, w tym uwagę na świadomą zgodę, rekrutację uczestników badań, badania jakościowe, zarządzanie obciążeniem pracą IRB oraz ciągły przegląd trwają badania. Przedstawia także obszerną dyskusję na temat kilku wyzwań, przed jakimi stają członkowie IRB, kiedy dokonują przeglądu proponowanych badań, takich jak ocena stosunku ryzyka do korzyści w badaniu i przegląd jego elementów naukowych oraz co należy uwzględnić w celu ochrony prywatności uczestników badań i ich powiązane dane. Rozdział poświęcony ryzyku dostarcza członkom IRB podstawowych informacji o charakterze ryzyka i sposobie jego ważenia oraz przypomina im o tym, aby dokumenty zawierające świadomą zgodę przekazywały informacje na temat ryzyka w zrozumiałym języku, który ludzie świeccy mogą zrozumieć. Czytaj dalej Ewaluacja nauki i etyki badań nad ludźmi: przewodnik dla członków IRB

Zastosowanie urządzenia do ciągłego przepływu u pacjentów oczekujących na przeszczep serca czesc 4

Ostateczne rozstrzygnięcie zostało określone przez komitet ds. Wydarzeń klinicznych. Wyniki
Głównymi rezultatami były proporcje pacjentów, którzy po 180 dniach przeszli transplantację, zostali poddani eksplantacji urządzenia z powodu przywrócenia funkcji komorowej lub mieli stałe wsparcie mechaniczne i nadal kwalifikowali się do przeszczepu (tj. Nie zostali usunięci z oczekiwania wykaz z powodu nieodwracalnych powikłań lub pogorszenia stanu klinicznego). Drugorzędne wyniki obejmowały całkowity czas przeżycia, przeżycie podczas przyjmowania wsparcia dla urządzenia, przeżycie po transplantacji, częstość zdarzeń niepożądanych, ocenę klasy czynnościowej za pomocą 6-minutowego testu marszu, niezależną ocenę klasy czynnościowej NYHA przez lekarza i jakość życia. Czytaj dalej Zastosowanie urządzenia do ciągłego przepływu u pacjentów oczekujących na przeszczep serca czesc 4